El papel causal de los cuerpos cetónicos en la prevención de enfermedades asociadas a la obesidad: combinación de epidemiología genética con un ensayo aleatorizado para inferir la causalidad (KETO-GENETIC)

El exceso de peso aumenta el riesgo de varias enfermedades, incluidas las cardiovasculares, la diabetes tipo 2, las enfermedades renales y varios tipos de cáncer. Existe la necesidad de estrategias preventivas para las enfermedades asociadas a la obesidad, especialmente para personas con sobrepeso y obesidad moderada, donde la intervención farmacológica puede no ser adecuada.

Las dietas bajas en carbohidratos (cetogénicas) son populares para controlar el peso. Las dietas cetogénicas aumentan las cetonas circulantes, lo que puede tener efectos favorables sobre los marcadores de salud cardiometabólica. Sin embargo, la dieta cetogénica tiene una composición de nutrientes asociada con daños (alta en grasas saturadas/carnes rojas y baja en fibra). Los efectos netos de las dietas cetogénicas sobre la salud a largo plazo no están claros. Los suplementos de cetonas pueden aumentar las cetonas circulantes y podrían proporcionar los beneficios de la cetosis sin necesidad de seguir una dieta potencialmente dañina.

Establecer causalidad entre exposiciones complejas (p. ej., dieta) y resultados a largo plazo (p. ej., enfermedades) es un desafío. La Revisión de la Investigación sobre Nutrición y Salud Humana del MRC y el NIHR (2017) destacó una "dependencia excesiva (en contraposición a una confianza razonable) en los estudios observacionales" como una barrera clave para el progreso en el campo de la nutrición y la salud. Los ensayos controlados aleatorios (ECA) facilitan la inferencia causal, pero los resultados a largo plazo son costosos, requieren mucho tiempo y, a menudo, adolecen de una adherencia cada vez menor. La aleatorización mendeliana (MR) puede estimar los efectos causales sujetos a supuestos clave. Un desafío a estos supuestos incluye exposiciones conductuales complejas (por ejemplo, dieta), que podrían estar correlacionadas con factores causales.

Nuestra propuesta abordará estas limitaciones con una nueva combinación de diseños de estudios para establecer los efectos causales de la cetosis (a través de la dieta y la suplementación) sobre el riesgo de enfermedades asociadas a la obesidad en humanos.

Combinaremos un ECA a corto plazo estrechamente controlado con una RM para vincular las respuestas a corto plazo con criterios de valoración a largo plazo. Examinaremos las respuestas transcriptómicas y proteómicas circulantes (sangre) y específicas de tejido (adiposo) en ayunas y estado posprandial en respuesta a nuestras intervenciones dietéticas y las traduciremos a RM mediante la identificación de polimorfismos de un solo nucleótido a partir de estudios de asociación de todo el genoma. Este enfoque supera las limitaciones de los ECA y la RM, ya que el cumplimiento de las dietas se confirmará con la alimentación controlada, y es menos probable que los rasgos moleculares intermedios como la exposición a la RM estén intercorrelacionados con los rasgos causales.