Kauzální role ketonových těl v prevenci nemocí souvisejících s obezitou – kombinace genetické epidemiologie s náhodným pokusem k vyvození kauzality (KETO-GENETIC)

Nadváha zvyšuje riziko několika onemocnění, včetně kardiovaskulárních onemocnění, cukrovky 2. typu, onemocnění ledvin a různých druhů rakoviny. Existuje potřeba preventivních strategií pro onemocnění související s obezitou, zejména pro lidi s nadváhou a středně obézními osobami, kde farmakologická intervence nemusí být vhodná.

Nízkosacharidové (ketogenní) diety jsou oblíbené pro kontrolu hmotnosti. Ketogenní diety zvyšují cirkulující ketony, což může mít příznivé účinky na markery kardiometabolického zdraví. Ketogenní dieta má však složení živin spojené s poškozením (vysoký obsah nasycených tuků/červené maso a nízký obsah vlákniny). Čisté účinky ketogenních diet na dlouhodobé zdraví jsou nejasné. Ketonové doplňky mohou zvýšit cirkulující ketony a mohou poskytnout výhody ketózy, aniž by bylo nutné dodržovat potenciálně škodlivou dietu.

Stanovení kauzality mezi komplexními expozicemi (např. strava) a dlouhodobými výsledky (např. nemoc) je náročné. MRC & NIHR Review of Nutrition and Human Health Research (2017) zdůraznila „nadměrné spoléhání (na rozdíl od rozumného spoléhání se) na observační studie“ jako klíčovou překážku pokroku v oblasti výživy a zdraví. Randomizované kontrolované studie (RCT) usnadňují kauzální inferenci, ale pro dlouhodobé výsledky jsou drahé, časově náročné a často trpí slábnoucí adherencí. Mendelovská randomizace (MR) dokáže odhadnout kauzální účinky za předpokladu klíčových předpokladů. Výzva k těmto předpokladům zahrnuje komplexní behaviorální expozice (např. strava), které by mohly být ve vzájemné korelaci s kauzálními faktory.

Náš návrh se bude zabývat těmito omezeními pomocí nové kombinace studijních návrhů ke stanovení kauzálních účinků ketózy (prostřednictvím stravy a suplementace) na riziko onemocnění spojených s obezitou u lidí.

Budeme kombinovat přísně kontrolovanou krátkodobou RCT s MR, abychom propojili krátkodobé odpovědi s dlouhodobými cílovými body. Budeme zkoumat cirkulující (krev) a tkáňově specifické (tukové) transkriptomické a proteomické reakce na lačno a po jídle v reakci na naše dietní intervence a převedeme je na MR identifikací jednonukleotidových polymorfismů z celogenomových asociačních studií. Tento přístup překonává omezení RCT a MR, protože dodržování diet bude potvrzeno kontrolovaným krmením a střední molekulární rysy jako expozice MR jsou méně pravděpodobné, že budou vzájemně korelovat s kauzálními rysy.