Il ruolo causale dei corpi chetonici nella prevenzione delle malattie associate all'obesità - Combinazione dell'epidemiologia genetica con uno studio randomizzato per dedurre la causalità (KETO-GENETIC)

L’eccesso di peso aumenta il rischio di diverse malattie tra cui malattie cardiovascolari, diabete di tipo 2, malattie renali e vari tumori. Sono necessarie strategie preventive per le malattie associate all’obesità, soprattutto per le persone in sovrappeso e moderatamente obese per le quali l’intervento farmacologico potrebbe non essere adatto.

Le diete a basso contenuto di carboidrati (chetogeniche) sono popolari per il controllo del peso. Le diete chetogeniche aumentano i chetoni circolanti, che possono avere effetti favorevoli sui marcatori di salute cardiometabolica. Tuttavia, la dieta chetogenica ha una composizione nutrizionale associata a danni (alto contenuto di grassi saturi/carne rossa e basso contenuto di fibre). Gli effetti netti delle diete chetogeniche sulla salute a lungo termine non sono chiari. Gli integratori chetonici possono aumentare i chetoni circolanti e potrebbero fornire benefici della chetosi senza la necessità di aderire a una dieta potenzialmente dannosa.

Stabilire la causalità tra esposizioni complesse (ad esempio, la dieta) ed esiti a lungo termine (ad esempio, la malattia) è impegnativo. La revisione della ricerca sulla nutrizione e sulla salute umana dell’MRC e dell’NIHR (2017) ha evidenziato un “eccessivo affidamento (in contrapposizione a un ragionevole affidamento) agli studi osservazionali” come ostacolo fondamentale al progresso nel campo della nutrizione e della salute. Gli studi randomizzati e controllati (RCT) facilitano l'inferenza causale, ma per i risultati a lungo termine sono costosi, richiedono molto tempo e spesso soffrono di una scarsa aderenza. La randomizzazione mendeliana (MR) può stimare gli effetti causali soggetti a presupposti chiave. Una sfida a questi presupposti include esposizioni comportamentali complesse (ad esempio, la dieta), che potrebbero essere intercorrelate con fattori causali.

La nostra proposta affronterà queste limitazioni con una nuova combinazione di disegni di studio per stabilire gli effetti causali della chetosi (tramite dieta e integrazione) sul rischio di malattie associate all’obesità negli esseri umani.

Combineremo un RCT a breve termine strettamente controllato con la RM per collegare le risposte a breve termine agli endpoint a lungo termine. Esamineremo le risposte trascrittomiche e proteomiche circolanti (sangue) e tessuto-specifiche (adiposo) nello stato di digiuno e postprandiale in risposta ai nostri interventi dietetici e le tradurremo in MR identificando polimorfismi a singolo nucleotide da studi di associazione sull'intero genoma. Questo approccio supera i limiti degli RCT e della MR, poiché l'aderenza alle diete sarà confermata con un'alimentazione controllata e i tratti molecolari intermedi come l'esposizione alla MR hanno meno probabilità di essere intercorrelati con i tratti causali.