Den kausale rolle af ketonlegemer i fedme-associeret sygdomsforebyggelse - kombination af genetisk epidemiologi med et randomiseret forsøg for at udlede kausalitet (KETO-GENETIC)

Overvægt øger risikoen for flere sygdomme, herunder hjerte-kar-sygdomme, type 2-diabetes, nyresygdomme og forskellige kræftformer. Der er behov for forebyggende strategier for fedme-associeret sygdom, især for personer i overvægt og moderat fede områder, hvor farmakologisk intervention muligvis ikke er egnet.

Kulhydratfattige (ketogene) diæter er populære til vægtkontrol. Ketogene diæter øger cirkulerende ketoner, hvilket kan have gunstige effekter på kardiometabolske sundhedsmarkører. Den ketogene diæt har dog en næringsstofsammensætning forbundet med skader (højt mættet fedt/rødt kød og lavt fiberindhold). Nettoeffekterne af ketogene diæter på langsigtet sundhed er uklare. Ketontilskud kan øge cirkulerende ketoner og kunne give fordele ved ketose uden at skulle overholde en potentielt skadelig diæt.

At etablere kausalitet mellem komplekse eksponeringer (f.eks. diæt) og langsigtede resultater (f.eks. sygdom) er udfordrende. MRC & NIHR Review of Nutrition and Human Health Research (2017) fremhævede en "overdreven afhængighed (i modsætning til rimelig afhængighed) af observationsstudier" som en nøglebarriere for progression inden for ernæring og sundhed. Randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er) letter kausal inferens, men for langsigtede resultater er de dyre, tidskrævende og lider ofte af aftagende overholdelse. Mendelsk randomisering (MR) kan estimere kausale virkninger underlagt centrale antagelser. En udfordring for disse antagelser omfatter komplekse adfærdsmæssige eksponeringer (f.eks. diæt), som kan være interkorreleret med årsagsfaktorer.

Vores forslag vil adressere disse begrænsninger med en ny kombination af undersøgelsesdesign for at etablere årsagsvirkninger af ketose (via diæt og kosttilskud) på fedme-associeret sygdomsrisiko hos mennesker.

Vi vil kombinere en stramt kontrolleret, kortsigtet RCT med MR for at forbinde kortsigtede svar til langsigtede endepunkter. Vi vil undersøge de cirkulerende (blod) og vævsspecifikke (adipose) transkriptomiske og proteomiske reaktioner i fastende og postprandial tilstand som svar på vores diætinterventioner og oversætte disse til MR ved at identificere enkeltnukleotidpolymorfier fra genomomfattende associationsstudier. Denne tilgang overvinder begrænsninger af RCT'er og MR, da overholdelse af diæter vil blive bekræftet med kontrolleret fodring, og mellemliggende molekylære egenskaber som eksponering for MR er mindre tilbøjelige til at være interkorreleret med kausale træk.