Причинная роль кетоновых тел в профилактике заболеваний, связанных с ожирением - сочетание генетической эпидемиологии с рандомизированным исследованием для установления причинно-следственной связи (KETO-GENETIC)

Избыточный вес увеличивает риск развития ряда заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, диабет 2 типа, заболевания почек и различные виды рака. Существует необходимость в стратегиях профилактики заболеваний, связанных с ожирением, особенно для людей с избыточной массой тела и умеренной степенью ожирения, где фармакологическое вмешательство может оказаться непригодным.

Низкоуглеводные (кетогенные) диеты популярны для контроля веса. Кетогенные диеты увеличивают количество циркулирующих кетонов, что может оказывать благоприятное воздействие на кардиометаболические показатели здоровья. Однако кетогенная диета имеет состав питательных веществ, связанный с вредом (высокое содержание насыщенных жиров/красное мясо и низкое содержание клетчатки). Чистое влияние кетогенных диет на здоровье в долгосрочной перспективе неясно. Кетоновые добавки могут увеличить уровень циркулирующих кетонов и обеспечить преимущества кетоза без необходимости придерживаться потенциально вредной диеты.

Установление причинно-следственной связи между сложными воздействиями (например, диетой) и долгосрочными последствиями (например, болезнями) является сложной задачей. В обзоре исследований в области питания и здоровья человека, проведенном MRC и NIHR (2017 г.), было отмечено «чрезмерное доверие (в отличие от разумного) к наблюдательным исследованиям» как ключевой барьер на пути прогресса в области питания и здоровья. Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) облегчают причинно-следственную связь, но долгосрочные результаты являются дорогостоящими, отнимают много времени и часто страдают от снижения приверженности лечению. Менделевская рандомизация (MR) может оценить причинные эффекты с учетом ключевых допущений. Проблема этих предположений включает в себя сложные поведенческие воздействия (например, диета), которые могут быть взаимосвязаны с причинными факторами.

Наше предложение устранит эти ограничения с помощью новой комбинации дизайнов исследований, чтобы установить причинное влияние кетоза (через диету и добавки) на риск заболеваний, связанных с ожирением, у людей.

Мы объединим строго контролируемое краткосрочное РКИ с MR, чтобы связать краткосрочные ответы с долгосрочными конечными результатами. Мы изучим циркулирующие (кровь) и тканеспецифические (жировые) транскриптомные и протеомные реакции натощак и после приема пищи в ответ на наши диетические вмешательства и переведем их в MR путем выявления однонуклеотидных полиморфизмов на основе полногеномных ассоциативных исследований. Этот подход преодолевает ограничения РКИ и MR, поскольку соблюдение диеты будет подтверждено контролируемым кормлением, а промежуточные молекулярные признаки, поскольку воздействие MR, с меньшей вероятностью будут коррелировать с причинными характеристиками.