Die kausale Rolle von Ketonkörpern bei der Prävention von Adipositas-assoziierten Krankheiten – Kombination genetischer Epidemiologie mit einer randomisierten Studie zur Ableitung der Kausalität (KETO-GENETIC)

Übergewicht erhöht das Risiko für verschiedene Krankheiten, darunter Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Typ-2-Diabetes, Nierenerkrankungen und verschiedene Krebsarten. Es besteht ein Bedarf an Präventionsstrategien für mit Fettleibigkeit verbundene Krankheiten, insbesondere für Menschen im Übergewicht und mäßig fettleibigen Bereich, bei denen eine pharmakologische Intervention möglicherweise nicht geeignet ist.

Zur Gewichtskontrolle sind kohlenhydratarme (ketogene) Diäten beliebt. Ketogene Diäten erhöhen die zirkulierenden Ketone, was sich positiv auf kardiometabolische Gesundheitsmarker auswirken kann. Allerdings weist die ketogene Ernährung eine Nährstoffzusammensetzung auf, die mit Schäden verbunden ist (reich an gesättigten Fettsäuren/rotem Fleisch und wenig Ballaststoffe). Die Nettoauswirkungen ketogener Diäten auf die langfristige Gesundheit sind unklar. Ketonpräparate können die zirkulierenden Ketone erhöhen und Vorteile bei der Ketose bieten, ohne dass eine potenziell schädliche Diät eingehalten werden muss.

Es ist eine Herausforderung, einen Kausalzusammenhang zwischen komplexen Belastungen (z. B. Ernährung) und langfristigen Folgen (z. B. Krankheiten) festzustellen. Im MRC & NIHR Review of Nutrition and Human Health Research (2017) wurde ein „übermäßiges Vertrauen (im Gegensatz zu einem vernünftigen Vertrauen) auf Beobachtungsstudien“ als Haupthindernis für den Fortschritt im Bereich Ernährung und Gesundheit hervorgehoben. Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) erleichtern kausale Schlussfolgerungen, sind jedoch im Hinblick auf langfristige Ergebnisse teuer, zeitaufwändig und weisen häufig eine nachlassende Adhärenz auf. Mit der Mendelschen Randomisierung (MR) können kausale Effekte vorbehaltlich wichtiger Annahmen abgeschätzt werden. Eine Herausforderung für diese Annahmen sind komplexe Verhaltensexpositionen (z. B. Ernährung), die mit kausalen Faktoren zusammenhängen könnten.

Unser Vorschlag wird diese Einschränkungen mit einer neuartigen Kombination von Studiendesigns angehen, um die kausalen Auswirkungen der Ketose (über Ernährung und Nahrungsergänzung) auf das mit Fettleibigkeit verbundene Krankheitsrisiko beim Menschen zu ermitteln.

Wir werden eine streng kontrollierte, kurzfristige RCT mit MR kombinieren, um kurzfristige Reaktionen mit langfristigen Endpunkten zu verknüpfen. Wir werden die zirkulierenden (Blut) und gewebespezifischen (Fett) transkriptomischen und proteomischen Reaktionen im nüchternen und postprandialen Zustand als Reaktion auf unsere diätetischen Eingriffe untersuchen und diese auf MR übertragen, indem wir Einzelnukleotid-Polymorphismen aus genomweiten Assoziationsstudien identifizieren. Dieser Ansatz überwindet die Einschränkungen von RCTs und MR, da die Einhaltung von Diäten durch kontrollierte Fütterung bestätigt wird und intermediäre molekulare Merkmale wie die Exposition gegenüber MR weniger wahrscheinlich mit kausalen Merkmalen korrelieren.