O papel causal dos corpos cetônicos na prevenção de doenças associadas à obesidade - combinando epidemiologia genética com um ensaio randomizado para inferir causalidade (KETO-GENETIC)

O excesso de peso aumenta o risco de diversas doenças, incluindo doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2, doenças renais e vários tipos de cancro. Há necessidade de estratégias preventivas para doenças associadas à obesidade, especialmente para pessoas com excesso de peso e moderadamente obesas, onde a intervenção farmacológica pode não ser adequada.

Dietas com baixo teor de carboidratos (cetogênicas) são populares para controle de peso. As dietas cetogênicas aumentam as cetonas circulantes, o que pode ter efeitos favoráveis ​​nos marcadores de saúde cardiometabólicos. Porém, a dieta cetogênica tem uma composição de nutrientes associada a malefícios (alto teor de gordura saturada/carne vermelha e baixo teor de fibras). Os efeitos líquidos das dietas cetogênicas na saúde a longo prazo não são claros. Os suplementos de cetona podem aumentar as cetonas circulantes e proporcionar benefícios da cetose sem a necessidade de aderir a uma dieta potencialmente prejudicial.

Estabelecer causalidade entre exposições complexas (por exemplo, dieta) e resultados a longo prazo (por exemplo, doenças) é um desafio. A Revisão da Pesquisa em Nutrição e Saúde Humana do MRC e NIHR (2017) destacou uma "confiança excessiva (em oposição à confiança razoável) em estudos observacionais" como uma barreira fundamental para o progresso no campo da nutrição e saúde. Os ensaios clínicos randomizados (ECR) facilitam a inferência causal, mas para resultados de longo prazo são caros, demorados e muitas vezes sofrem com a diminuição da adesão. A randomização mendeliana (MR) pode estimar efeitos causais sujeitos a suposições principais. Um desafio a estes pressupostos inclui exposições comportamentais complexas (por exemplo, dieta), que podem estar intercorrelacionadas com factores causais.

Nossa proposta abordará essas limitações com uma nova combinação de desenhos de estudo para estabelecer os efeitos causais da cetose (por meio de dieta e suplementação) no risco de doenças associadas à obesidade em humanos.

Combinaremos um RCT de curto prazo rigidamente controlado com MR para vincular respostas de curto prazo a desfechos de longo prazo. Examinaremos as respostas transcriptômicas e proteômicas circulantes (sangue) e específicas do tecido (adiposo) no estado de jejum e pós-prandial em resposta às nossas intervenções dietéticas e traduzi-las para RM, identificando polimorfismos de nucleotídeo único a partir de estudos de associação genômica ampla. Esta abordagem supera as limitações dos ECR e da RM, uma vez que a adesão às dietas será confirmada com a alimentação controlada e as características moleculares intermédias, uma vez que a exposição à RM tem menos probabilidade de estar intercorrelacionada com características causais.