De causale rol van ketonlichamen bij de preventie van obesitas-geassocieerde ziekten – Genetische epidemiologie combineren met een gerandomiseerde studie om causaliteit af te leiden (KETO-GENETIC)

Overgewicht verhoogt het risico op verschillende ziekten, waaronder hart- en vaatziekten, diabetes type 2, nierziekten en verschillende vormen van kanker. Er is behoefte aan preventieve strategieën voor met obesitas geassocieerde ziekten, vooral voor mensen met overgewicht en matig obesitas, waarbij farmacologische interventie mogelijk niet geschikt is.

Koolhydraatarme (ketogene) diëten zijn populair voor gewichtsbeheersing. Ketogene diëten verhogen de circulerende ketonen, wat gunstige effecten kan hebben op cardiometabolische gezondheidsmarkers. Het ketogene dieet heeft echter een voedingssamenstelling die gepaard gaat met schadelijke effecten (hoog verzadigd vet/rood vlees en weinig vezels). De netto-effecten van ketogene diëten op de gezondheid op de lange termijn zijn onduidelijk. Ketonsupplementen kunnen de circulerende ketonen verhogen en kunnen voordelen van ketose bieden zonder dat u zich aan een potentieel schadelijk dieet hoeft te houden.

Het vaststellen van de causaliteit tussen complexe blootstellingen (bijvoorbeeld voeding) en langetermijnresultaten (bijvoorbeeld ziekte) is een uitdaging. De MRC & NIHR Review of Nutrition and Human Health Research (2017) benadrukte een "overmatig vertrouwen (in tegenstelling tot redelijk vertrouwen) op observationele studies" als een belangrijke belemmering voor vooruitgang op het gebied van voeding en gezondheid. Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) vergemakkelijken causale gevolgtrekkingen, maar op de lange termijn zijn de uitkomsten duur, tijdrovend en hebben ze vaak te lijden onder een afnemende therapietrouw. Mendeliaanse randomisatie (MR) kan causale effecten schatten op basis van belangrijke aannames. Een uitdaging voor deze aannames omvat complexe gedragsmatige blootstellingen (bijvoorbeeld voeding), die onderling gecorreleerd kunnen zijn met oorzakelijke factoren.

Ons voorstel zal deze beperkingen aanpakken met een nieuwe combinatie van onderzoeksontwerpen om de causale effecten van ketose (via voeding en suppletie) op het met obesitas geassocieerde ziekterisico bij mensen vast te stellen.

We zullen een strak gecontroleerde kortetermijn-RCT combineren met MR om kortetermijnreacties te koppelen aan langetermijneindpunten. We zullen de circulerende (bloed) en weefselspecifieke (vet) transcriptomische en proteomische reacties in de nuchtere en postprandiale toestand onderzoeken als reactie op onze voedingsinterventies en deze vertalen naar MR door single-nucleotide polymorfismen te identificeren uit genoombrede associatiestudies. Deze aanpak overwint de beperkingen van RCT's en MR, omdat het volgen van diëten zal worden bevestigd met gecontroleerde voeding, en intermediaire moleculaire kenmerken, aangezien blootstelling aan MR minder waarschijnlijk gecorreleerd is met causale kenmerken.