Przyczynowa rola ciał ketonowych w zapobieganiu chorobom związanym z otyłością – połączenie epidemiologii genetycznej z randomizowanym badaniem mającym na celu wywnioskowanie związku przyczynowego (KETO-GENETIC)

Nadwaga zwiększa ryzyko wielu chorób, w tym chorób układu krążenia, cukrzycy typu 2, chorób nerek i różnych nowotworów. Istnieje zapotrzebowanie na strategie zapobiegania chorobom związanym z otyłością, szczególnie w przypadku osób z nadwagą i umiarkowaną otyłością, u których interwencja farmakologiczna może nie być odpowiednia.

Diety niskowęglowodanowe (ketogenne) są popularne w celu kontroli wagi. Diety ketogenne zwiększają krążące ketony, co może mieć korzystny wpływ na markery zdrowia kardiometabolicznego. Jednak dieta ketogeniczna ma skład składników odżywczych, który jest szkodliwy (wysoka zawartość tłuszczów nasyconych/czerwone mięso i niska zawartość błonnika). Wpływ netto diet ketogennych na długoterminowe zdrowie jest niejasny. Suplementy ketonowe mogą zwiększać ilość krążących ketonów i mogą zapewniać korzyści wynikające z ketozy bez konieczności stosowania potencjalnie szkodliwej diety.

Ustalenie związku przyczynowego między złożonym narażeniem (np. dietą) a długoterminowymi skutkami (np. chorobą) jest trudne. W przeglądzie badań nad odżywianiem i zdrowiem człowieka MRC i NIHR (2017) podkreślono, że „nadmierne poleganie (w przeciwieństwie do rozsądnego polegania) na badaniach obserwacyjnych” stanowi kluczową przeszkodę w postępie w dziedzinie odżywiania i zdrowia. Randomizowane badania kontrolowane (RCT) ułatwiają wnioskowanie przyczynowe, ale długoterminowe wyniki są kosztowne, czasochłonne i często charakteryzują się słabszym przestrzeganiem zaleceń. Randomizacja mendlowska (MR) może oszacować skutki przyczynowe z zastrzeżeniem kluczowych założeń. Wyzwaniem dla tych założeń jest złożone narażenie behawioralne (np. dieta), które można powiązać z czynnikami przyczynowymi.

Nasza propozycja uwzględni te ograniczenia dzięki nowatorskiej kombinacji projektów badań w celu ustalenia przyczynowego wpływu ketozy (poprzez dietę i suplementację) na ryzyko chorób związanych z otyłością u ludzi.

Połączymy ściśle kontrolowane, krótkoterminowe RCT z MR, aby powiązać krótkoterminowe odpowiedzi z długoterminowymi punktami końcowymi. Zbadamy krążące (krew) i specyficzne dla tkanki (tłuszcz) odpowiedzi transkryptomiczne i proteomiczne na czczo i po posiłku w odpowiedzi na nasze interwencje dietetyczne i przełożymy je na MR poprzez identyfikację polimorfizmów pojedynczych nukleotydów z badań asocjacyjnych całego genomu. Podejście to przezwycięża ograniczenia RCT i MR, ponieważ przestrzeganie diety zostanie potwierdzone kontrolowanym żywieniem, oraz pośrednie cechy molekularne, ponieważ narażenie na MR jest mniej prawdopodobne, że będzie powiązane z cechami przyczynowymi.