Den årsaksmessige rollen til ketonlegemer i fedme-assosiert sykdomsforebygging – kombinere genetisk epidemiologi med en randomisert studie for å utlede årsakssammenheng (KETO-GENETIC)

Overvekt øker risikoen for flere sykdommer, inkludert hjerte- og karsykdommer, diabetes type 2, nyresykdom og ulike kreftformer. Det er behov for forebyggende strategier for fedme-assosiert sykdom, spesielt for personer i overvekts- og moderat overvektige områder der farmakologisk intervensjon kanskje ikke er egnet.

Lavkarbohydrater (ketogene) dietter er populære for vektkontroll. Ketogene dietter øker sirkulerende ketoner, noe som kan ha gunstige effekter på kardiometabolske helsemarkører. Den ketogene dietten har imidlertid en næringssammensetning forbundet med skader (høymettet fett/rødt kjøtt og lite fiber). Nettoeffektene av ketogene dietter på langsiktig helse er uklare. Ketontilskudd kan øke sirkulerende ketoner og kan gi fordeler med ketose uten å måtte følge et potensielt skadelig kosthold.

Å etablere årsakssammenheng mellom komplekse eksponeringer (f.eks. kosthold) og langsiktige utfall (f.eks. sykdom), er utfordrende. MRC & NIHR Review of Nutrition and Human Health Research (2017) fremhevet en "overavhengighet (i motsetning til rimelig avhengighet) av observasjonsstudier" som en nøkkelbarriere for progresjon innen ernæring og helse. Randomiserte kontrollerte studier (RCT) letter kausal slutning, men for langsiktige utfall er det kostbart, tidkrevende og lider ofte av avtagende etterlevelse. Mendelsk randomisering (MR) kan estimere årsakseffekter underlagt sentrale antakelser. En utfordring for disse antakelsene inkluderer komplekse atferdseksponeringer (f.eks. diett), som kan være interkorrelert med årsaksfaktorer.

Vårt forslag vil adressere disse begrensningene med en ny kombinasjon av studiedesign for å etablere årsakseffekter av ketose (via diett og kosttilskudd) på fedme-assosiert sykdomsrisiko hos mennesker.

Vi vil kombinere en tett kontrollert, kortsiktig RCT, med MR for å koble kortsiktige responser til langsiktige endepunkter. Vi vil undersøke de sirkulerende (blod) og vevsspesifikke (adipose) transkriptomiske og proteomiske responsene i fastende og postprandial tilstand som svar på våre diettintervensjoner og oversette disse til MR ved å identifisere enkeltnukleotidpolymorfismer fra genomomfattende assosiasjonsstudier. Denne tilnærmingen overvinner begrensninger av RCT og MR, ettersom overholdelse av dietter vil bli bekreftet med kontrollert fôring, og mellomliggende molekylære egenskaper som eksponering for MR er mindre sannsynlig å være interkorrelert med kausale egenskaper.