大細胞型 B 細胞リンパ腫患者における最小限の残存病変を目的としたグロフィタマブの第 2 相試験

包含基準:

• 年齢 18 歳以上
• 組織学的に診断された
• びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、特に特定されていない (NOS) または
• 高悪性度B細胞リンパ腫（NOSまたはMYCおよびBCL2再構成）または
• 低進行性リンパ腫から形質転換した大細胞型 B 細胞リンパ腫 (ワルデンシュトレーム マクログロブリン血症/リンパ形質細胞性リンパ腫を除く)
• 未治療の疾患に対して、第一選択の標準治療であるアントラサイクリンベースの化学免疫療法を6サイクル受けている（リツキシマブのさらに2サイクルの有無にかかわらず）
• R-CHOP (シクロホスファミド、ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン)
• DA-EPOCH-R
• ポラツズマブ-R-CHP
• 第一選択治療後の治療反応評価終了時に、ルガーノ基準4による完全な代謝反応を達成している
• PhasEDseg-assay12 によると、一次治療終了時に MRD 陽性（ctDNA レベルに関係なく）
• ECOG スケールでのパフォーマンス ステータス ≤ 2
• 患者は、以下に定義されている適切な臓器および骨髄機能を備えていなければなりません。

• 絶対好中球数 (ANC) ≥0.5 x 109/L *

  ¡ *スクリーニング時に許可される成長因子

• 血小板数 ≥50 x 109/L
• ヘモグロビン ≥8 g/dL
• ギルバートの値と一致しない限り、総ビリルビン ≤ 3 ULN
• AST および ALT ≤ 正常値の上限 (ULN) の 3 倍
• アルカリホスファターゼ < 2.5 ULN
• クレアチニンクリアランス > 30 ml/min 修正コッククロフト・ゴールト式により計算
• 心臓駆出率 ≥ 40%、心エコー図 (ECHO) で判定される心膜液貯留の証拠 (微量または生理学的ものを除く) がなく、臨床的に重要な心電図 (ECG) 所見がない
• すべての被験者は、
• 研究治療中、投与中断中、および研究治療の最後の投与後少なくとも12か月間は献血を控えることに同意する。
• 女性は、研究参加中およびグロフィタマブ中止後少なくとも2か月間は授乳を控えることに同意する必要があります。
• グロフィタマブが発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 このため、妊娠の可能性のある女性と男性は、適切な避妊法（ホルモンまたは避妊手段）を使用することに同意しなければなりません。禁欲）試験参加前および試験参加期間中。

(妊娠評価ポリシー MD アンダーソン施設ポリシー # CLN1114 を参照)。 これには、患者に以下のいずれかの該当する除外因子が存在しない限り、月経開始（8 歳以上）から 55 歳までのすべての女性患者が含まれます。

• 閉経後（連続 12 か月以上月経がない）。
• -子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往。
• 卵巣不全（卵胞刺激ホルモンおよび更年期障害のエストラジオール、全骨盤放射線療法を受けている人）。
• -両側卵管結紮または別の外科的不妊手術の病歴。
• 妊娠の可能性のある女性 (FCBP ~) は、次のことを行う必要があります。
• 研究治療を開始する前に、血清または尿による妊娠検査が 1 回陰性であること。 彼女は、研究期間中、各サイクルの 1 日目前、および研究治療終了後に継続的な妊娠検査に同意する必要があります。 これは、対象者が異性間の接触を真に禁欲*している場合にも当てはまります。
• 効果的な避妊法は、オビヌツズマブによる前治療後少なくとも 18 か月、グロフィタマブの最後の投与から 2 か月、またはトシリズマブの最後の投与（該当する場合）から 3 か月のいずれか長い方まで使用する必要があります。
• 承認されている避妊方法は次のとおりです。 ホルモン避妊（つまり、避妊） 経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣リング）、子宮内避妊具（IUD）、卵管結紮術または子宮摘出術、精管切除術後の SubjecUPartner、埋め込み型または注射型避妊薬、およびコンドームと殺精子剤。 治験期間と薬物休薬期間の合計期間中に性行為を行わないことは許容される行為です。ただし、定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊方法としては認められません。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。
• 男性被験者は次のことを行う必要があります。
• 男性患者は、オビヌツズマブによる前治療後少なくとも 3 か月後、グロフィタマブの最後の投与後 2 か月後、トシリズマブの最後の投与後 2 か月後（該当する場合）のいずれかまで、完全な禁欲を続けるか、スクリーニングから効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。のほうが長いです。 男性はこの期間中、精子の提供を控えなければなりません。
• 患者は、プロトコルの治療および手順に喜んで従うことができなければなりません。
• 書面によるインフォームド・コンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

• 放射線学的に再発/難治性疾患が確認された。
• 脱毛症を除き、以前の第一選択療法による非血液学的AEから回復していない患者（つまり、グレード1を超える残存毒性がある）。
• 既知の中枢神経系リンパ腫または軟髄膜疾患。
• 第一選択治療からの治療終了時に疑わしい症例は、腰椎穿刺の有無にかかわらず、脳 MRI で評価する必要があります。
• 8-NHL以外の他の悪性腫瘍の既往歴。ただし、患者が3年以上無病であり、治療医師が再発のリスクが低いと判断した場合を除く。ただし、以下の場合を除く。
• 疾患の証拠がなく、局所的な皮膚がんが適切に治療されている。
• 疾患の証拠がない上皮内子宮頸がんが適切に治療されている。
• 研究者の意見では、被験者の安全性を損なう可能性がある、または研究結果を過度のリスクにさらす可能性がある、生命を脅かす病気、病状、または臓器系の機能不全。
• 制御されていないヒト免疫不全ウイルス (HIV)、活動性 C 型肝炎ウイルス、活動性 B 型肝炎ウイルス感染、または制御されていない活動性の重大な感染症 (JC ウイルス感染の疑いまたは確認された JC ウイルス感染および SARS-CoV2 を含む)。
• 不活動性 B 型肝炎感染症の患者は、禁忌でない限り、B 型肝炎再活性化予防措置を遵守する必要があります。 B 型肝炎の治療とモニタリングは、施設内の実施基準に従うことになります。 B 型または C 型肝炎の血清学的状態: B 型肝炎コア抗体 (抗 HBc) 陽性で表面抗原陰性の被験者は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) が陰性である必要があります。 B型肝炎表面抗原（HbsAg）陽性またはB型肝炎PCR陽性の方は除外されます。 C型肝炎抗体陽性の被験者は、PCR結果が陰性である必要があります。 C型肝炎のPCR陽性者は除外される。 C型肝炎の既往歴があり、抗ウイルス治療を受けた被験者は、PCRが陰性である限り対象となります。
• 重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の病歴、または抗CD20モノクローナル抗体療法または二重特異性抗体に対する不耐性。
• -例外を除き、治験薬の初回投与後28日以内に免疫不全症（低ガンマグロブリン血症を除く）または同時の全身免疫抑制剤療法（例、シクロスポリン、タクロリムスなど、またはプレドニゾン10mg/日を超えるグルココルチコイド相当物の慢性投与）の病歴がある。 IV造影剤アレルギーに使用されるステロイド。 さらに、吸入、局所、鼻腔内コルチコステロイド、または局所ステロイド注射（例、関節内注射）の使用が許可されています。
• -スクリーニング後6か月以内の制御不能または症候性不整脈、うっ血性心不全、心筋梗塞などの臨床的に重大な心血管疾患、またはニューヨーク心臓協会（NYHA）が定義するクラス3（中等度）またはクラス4（重度）の心臓病機能分類。 スクリーニング中に制御された無症候性心不全を患っている被験者は、研究に登録できます。
• -研究参加前18か月以内の脳卒中、発作障害、または抗てんかん療法または頭蓋内出血を必要とする患者の病歴。
• 授乳中または妊娠中の被験者。 妊婦は、グロフィタマブによる催奇形性または流産促進効果の可能性が未知であるため、この研究から除外されています。 グロフィタマブによる母親の治療に続発する授乳中の乳児における有害事象の潜在的なリスクは不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がグロフィタマブによる治療を受けている場合は母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用された他の薬剤にも当てはまる可能性があります。
• -治験薬の初回投与から14日以内に輸血を受けた。
• -治験薬の初回投与から28日以内の治験薬の投与。
• -治験薬の初回投与後28日以内に大手術を受けた患者、または3日以内に軽度の手術を受けた患者。
• 最初の治験治療投与前の4週間以内の弱毒生ワクチンの投与、または治験中にそのような生弱毒ワクチンが必要になると予想される場合。
• 10 mg/日未満のプレドニゾンに相当する用量で投与しない限り、他の疾患のために慢性コルチコステロイドを服用している患者。 コルチコステロイドの場合、プレドニゾロンが 1 日あたり 20 mg (または同等) を超える場合は免疫抑制剤とみなされ、この使用には除外されます。 注: コルチコステロイドは、スクリーニング中を含むリンパ腫関連症状の制御、および試験中の予防または AE 管理のために、いかなる用量でも許可されています。
• 適応症とは関係なく、CD20 x CD3 二重特異性抗体への以前の曝露。
• 神経毒性の正確な評価に懸念がある患者。
• -過去2年間に全身治療（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用）を必要とした活動性の自己免疫疾患を患っている患者。 補充療法（例、副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法）は全身治療の一形態とはみなされず、許可されています。