Eine Phase-2-Studie mit Glofitamab zur Behandlung minimaler Resterkrankungen bei Patienten mit großzelligem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Alter ≥18 Jahre
• Histologisch diagnostiziert
• Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, nicht anders angegeben (NOS) oder
• Hochgradiges B-Zell-Lymphom (NOS oder MYC- und BCL2-Umlagerungen) oder
• Transformiertes großzelliges B-Zell-Lymphom aus indolenten Lymphomen (jedoch nicht Waldenstrom-Makroglobulinämie/lymphoplasmazytisches Lymphom)
• Sie haben 6 Zyklen lang (mit oder ohne 2 weitere Zyklen Rituximab) eine auf Anthracyclin basierende Erstlinien-Chemoimmuntherapie für eine zuvor unbehandelte Erkrankung erhalten
• R-CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristinsulfat und Prednison)
• DA-EPOCH-R
• Polatuzumab-R-CHP
• Am Ende der Bewertung des Behandlungsansprechens nach der Erstlinienbehandlung ein vollständiges metabolisches Ansprechen nach Lugano-Kriterien4 erreicht haben
• MRD-positiv am Ende der Erstlinienbehandlung (unabhängig vom ctDNA-Spiegel) im PhasEDseg-Assay12
• Leistungsstatus ≤2 auf der ECOG-Skala
• Die Patienten müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥0,5 x 109/L *

  ¡ *Wachstumsfaktor während des Screenings zulässig

• Thrombozytenzahl ≥50 x 109/L
• Hämoglobin ≥8 g/dl
• Gesamtbilirubin ≤ 3 ULN, sofern nicht mit Gilbert vereinbar
• AST und ALT ≤ 3x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Alkalische Phosphatase < 2,5 ULN
• Kreatinin-Clearance >30 ml/min, berechnet nach der modifizierten Cockcroft-Gault-Formel
• Herzauswurffraktion ≥ 40 %, kein Hinweis auf einen Perikarderguss (außer in Spuren oder physiologisch), bestimmt durch ein Echokardiogramm (ECHO), und keine klinisch signifikanten Befunde im Elektrokardiogramm (EKG).
• Alle Fächer müssen
• Stimmen Sie zu, während der Studienbehandlung, während Dosisunterbrechungen und für mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut zu spenden.
• Frauen müssen zustimmen, während der Studienteilnahme und für mindestens 2 Monate nach Absetzen von Glofitamab auf das Stillen zu verzichten.
• Die Auswirkungen von Glofitamab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung); Abstinenz) vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme.

(Siehe Richtlinie zur Schwangerschaftsbeurteilung MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dazu gehören alle weiblichen Patienten zwischen dem Einsetzen der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, bei der Patientin liegt ein anwendbarer Ausschlussfaktor vor, der einer der folgenden sein kann:

• Postmenopausal (keine Menstruation in mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
• Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie.
• Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren, die eine Ganzbecken-Strahlentherapie erhalten haben).
• Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.
• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP ˜) müssen:
• Führen Sie vor Beginn der Studientherapie einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin durch. Sie muss sich mit fortlaufenden Schwangerschaftstests im Verlauf der Studie, vor Tag 1 jedes Zyklus und nach Ende der Studientherapie einverstanden erklären. Dies gilt auch dann, wenn die betroffene Person echte Abstinenz* von heterosexuellen Kontakten praktiziert.
• Eine wirksame Empfängnisverhütung sollte mindestens 18 Monate nach der Vorbehandlung mit Obinutuzumab, 2 Monate nach der letzten Glofitamab-Dosis oder 3 Monate nach der letzten Tocilizumab-Dosis (falls zutreffend) angewendet werden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Zugelassene Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, SubjecUPartner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Männliche Probanden müssen:
• Männliche Patienten müssen zustimmen, entweder völlig abstinent zu bleiben oder vom Screening bis mindestens 3 Monate nach der Vorbehandlung mit Obinutuzumab, 2 Monate nach der letzten Dosis Glofitamab, 2 Monate nach der letzten Dosis Tocilizumab (falls zutreffend) eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, je nachdem, was auch immer ist länger. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
• Der Patient muss bereit und in der Lage sein, die Protokollbehandlung und -verfahren einzuhalten.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Radiologisch bestätigter Rückfall/refraktäre Erkrankung.
• Patienten, die sich nicht von nicht-hämatologischen Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Erstlinientherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie.
• Bekanntes Lymphom des Zentralnervensystems oder eine leptomeningeale Erkrankung.
• Ein verdächtiger Fall am Ende der Erstlinienbehandlung sollte mittels MRT des Gehirns mit oder ohne Lumbalpunktion beurteilt werden.
• Jegliche Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen außer 8-NHL, es sei denn, der Patient war seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei und der behandelnde Arzt schätzte das Risiko eines erneuten Auftretens als gering ein, mit Ausnahme von:
• Angemessen behandelter lokalisierter Hautkrebs ohne Anzeichen einer Erkrankung.
• Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse unangemessen gefährden könnte.
• Unkontrolliertes humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Hepatitis-C-Virus- oder aktive Hepatitis-B-Virusinfektion oder jede unkontrollierte aktive signifikante Infektion, einschließlich vermuteter oder bestätigter JC-Virusinfektion und SARS-CoV2.
• Patienten mit inaktiver Hepatitis-B-Infektion müssen die Hepatitis-B-Reaktivierungsprophylaxe einhalten, sofern keine Kontraindikation besteht. Die Behandlung und Überwachung von Hepatitis B erfolgt nach dem institutionellen Praxisstandard. Serologischer Hepatitis-B- oder C-Status: Personen, die positiv auf den Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc) und negativ auf das Oberflächenantigen sind, müssen eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) haben. Diejenigen, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg)-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Bei Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper reagieren, muss ein negatives PCR-Ergebnis vorliegen. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Personen mit einer Vorgeschichte von Hepatitis C, die eine antivirale Behandlung erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, solange die PCR negativ ist.
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen oder Unverträglichkeit gegenüber der Therapie mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern oder anderen bispezifischen Antikörpern.
• Vorgeschichte einer Immunschwäche (mit Ausnahme von Hypogammaglobulinämie) oder gleichzeitiger systemischer Immunsuppressivumtherapie (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus usw. oder chronische Verabreichung eines Glukokortikoidäquivalents von > 10 mg/Tag Prednison) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme Steroid zur Behandlung einer intravenösen Kontrastmittelallergie. Darüber hinaus ist die Verwendung von inhalativen, topischen, intranasalen Kortikosteroiden oder einer lokalen Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion) zulässig.
• Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder jede Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß der Definition der New York Heart Association (NYHA). Funktionelle Klassifizierung. Probanden mit kontrollierter, asymptomatischer Herzinsuffizienz während des Screenings können sich für die Studie anmelden.
• Vorgeschichte von Schlaganfällen, Anfallsleiden oder Patienten, die eine antiepileptische Therapie oder intrakranielle Blutung innerhalb von 18 Monaten vor Studienbeginn benötigten.
• Stillende oder schwangere Personen. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da das Potenzial für teratogene oder abtreibende Wirkungen von Glofitamab nicht bekannt ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Glofitamab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Glofitamab behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Hatte innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Bluttransfusion.
• Verabreichung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen einer größeren Operation oder innerhalb von 3 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments einer kleineren Operation unterzogen haben.
• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung oder in der Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird.
• Patienten, die chronische Kortikosteroide wegen anderer Krankheiten einnehmen, es sei denn, sie werden in einer Dosis verabreicht, die < 10 mg/Tag Prednison entspricht. Bei Kortikosteroiden gilt Prednisolon >20 mg täglich (oder ein Äquivalent) als immunsuppressiv und ist daher für diese Anwendung ausgeschlossen. Hinweis: Kortikosteroide sind in jeder Dosierung zur Kontrolle lymphombedingter Symptome, einschließlich während des Screenings, sowie zur Prophylaxe oder Behandlung von Nebenwirkungen während der Studie zulässig.
• Vorherige Exposition gegenüber bispezifischen CD20 x CD3-Antikörpern, unabhängig von der Indikation.
• Patienten, die Bedenken hinsichtlich der genauen Beurteilung der Neurotoxizität haben.
• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.