Um ensaio de fase 2 de glofitamabe para doença residual mínima em pacientes com linfoma de grandes células B

Critérios de inclusão:

• Idade ≥18 anos
• Diagnosticado histologicamente
• Linfoma difuso de grandes células B, não especificado de outra forma (NOS) ou
• Linfoma de células B de alto grau (rearranjos NOS ou MYC e BCL2) ou
• Linfoma de grandes células B transformado de linfomas indolentes (mas não macroglobulinemia de Waldenstrom/linfoma linfoplasmocitário)
• Receberam quimioimunoterapia padrão de primeira linha à base de antraciclina por 6 ciclos (com ou sem mais 2 ciclos de rituximabe) para doença não tratada anteriormente
• R-CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, sulfato de vincristina e prednisona)
• DA-ÉPOCA-R
• Polatuzumabe-R-CHP
• Ter alcançado resposta metabólica completa pelos critérios de Lugano4 no final da avaliação da resposta ao tratamento após o tratamento de primeira linha
• MRD positivo no final do tratamento de primeira linha (independentemente do nível de ctDNA) pelo ensaio PhasEDseg12
• Status de desempenho ≤2 na escala ECOG
• Os pacientes devem ter função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥0,5 x 109/L *

  ¡ *Fator de crescimento permitido durante a triagem

• Contagem de plaquetas ≥50 x 109/L
• Hemoglobina ≥8 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 3 LSN, a menos que seja consistente com Gilbert
• AST e ALT ≤ 3x limite superior do normal (LSN)
• Fosfatase alcalina <2,5 LSN
• Depuração de creatinina >30 ml/min calculada pela fórmula modificada de Cockcroft-Gault
• Fração de ejeção cardíaca ≥ 40%, sem evidência de derrame pericárdico (exceto vestígios ou fisiológico), conforme determinado por um ecocardiograma (ECO), e sem achados de eletrocardiograma (ECG) clinicamente significativos
• Todas as disciplinas devem
• Concorde em abster-se de doar sangue durante o tratamento do estudo, durante as interrupções da dose e por pelo menos 12 meses após a última dose do tratamento do estudo.
• As mulheres devem concordar em se abster de amamentar durante a participação no estudo e por pelo menos 2 meses após a descontinuação do glofitamabe.
• Os efeitos do glofitamab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados {método anticoncepcional hormonal ou de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo.

(Consulte a Política de Avaliação de Gravidez Política Institucional do MD Anderson # CLN1114). Isto inclui todas as pacientes do sexo feminino, entre o início da menstruação (já aos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a paciente apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

• Pós-menopausa (sem menstruação há mais ou igual a 12 meses consecutivos).
• História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
• Insuficiência ovariana (hormônio folículo estimulante e estradiol na faixa da menopausa, que receberam radioterapia pélvica total).
• História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.
• As mulheres com potencial para engravidar (FCBP ˜) devem:
• Ter um teste de gravidez negativo via soro ou urina antes de iniciar a terapia do estudo. Ela deve concordar com os testes de gravidez contínuos durante o estudo, antes do primeiro dia de cada ciclo e após o final da terapia do estudo. Isto se aplica mesmo que o sujeito pratique a verdadeira abstinência* do contato heterossexual.
• A contraceção eficaz deve ser utilizada até pelo menos 18 meses após o pré-tratamento com obinutuzumab, 2 meses após a última dose de glofitamab ou 3 meses após a última dose de tocilizumab (se aplicável), o que for mais longo.
• Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes: Contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura tubária ou histerectomia, SubjecUPartner pós-vasectomia, anticoncepcionais implantáveis ​​​​ou injetáveis ​​​​e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do ensaio e durante o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
• Os sujeitos do sexo masculino devem:
• Os pacientes do sexo masculino devem concordar em permanecer completamente abstinentes ou usar métodos contraceptivos eficazes desde a triagem até pelo menos 3 meses após o pré-tratamento com obinutuzumabe, 2 meses após a última dose de glofitamabe, 2 meses após a última dose de tocilizumabe (se aplicável), o que for é mais longo. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.
• O paciente deve estar disposto e ser capaz de cumprir o protocolo de tratamento e procedimentos.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de exclusão:

• Ter doença recidivante/refratária confirmada radiologicamente.
• Pacientes que não se recuperaram de EAs não hematológicos devido à terapia anterior de primeira linha (ou seja, apresentam toxicidades residuais > Grau 1), com exceção de alopecia.
• Linfoma conhecido do sistema nervoso central ou doença leptomeníngea.
• Caso suspeito no final do tratamento de primeira linha deve ser avaliado com ressonância magnética cerebral com ou sem punção lombar.
• Qualquer história prévia de outra doença maligna além do 8-NHL, a menos que o paciente esteja livre da doença há ≥ 3 anos e seja considerado de baixo risco de recorrência pelo médico assistente, exceto:
• Câncer de pele localizado adequadamente tratado sem evidência de doença.
• Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, sem evidência de doença.
• Qualquer doença, condição médica ou disfunção de sistema orgânico com risco de vida que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.
• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) não controlado, ou vírus ativo da hepatite C, ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B, ou qualquer infecção ativa significativa não controlada, incluindo infecção suspeita ou confirmada pelo vírus JC e SARS-CoV2.
• Pacientes com infecção inativa por hepatite B devem aderir à profilaxia de reativação da hepatite B, a menos que haja contraindicação. O tratamento e monitoramento da hepatite B seguirão o padrão de prática institucional. Status sorológico para hepatite B ou C: indivíduos que são positivos para o anticorpo central da hepatite B (anti-HBc) e que são negativos para o antígeno de superfície precisarão ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa. Aqueles que forem positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) ou PCR positivo para hepatite B serão excluídos. Os indivíduos com anticorpos positivos para hepatite C precisarão ter um resultado de PCR negativo. Aqueles com PCR positivo para hepatite C serão excluídos. Indivíduos com histórico de hepatite C que receberam tratamento antiviral são elegíveis, desde que o PCR seja negativo.
• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves ou intolerância à terapia com anticorpos monoclonais anti-CD20 ou qualquer anticorpo biespecífico.
• História de imunodeficiência (com exceção de hipogamaglobulinemia) ou terapia imunossupressora sistêmica concomitante (por exemplo, ciclosporina, tacrolimus, etc., ou administração crônica de glicocorticóide equivalente a> 10 mg/dia de prednisona) dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento em estudo, com exceção de esteróide usado para alergia ao contraste intravenoso. Além disso, é permitido o uso de corticosteróides inalados, tópicos, intranasais ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular).
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 (moderada) ou Classe 4 (grave), conforme definido pela New York Heart Association (NYHA) Classificação Funcional. Indivíduos com insuficiência cardíaca controlada e assintomática durante a triagem podem se inscrever no estudo.
• História de acidente vascular cerebral, distúrbio convulsivo ou pacientes que necessitaram de terapia antiepiléptica ou hemorragia intracraniana nos 18 meses anteriores ao início do estudo.
• Sujeitos lactantes ou grávidas. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao potencial desconhecido de efeitos teratogênicos ou abortivos do glofitamabe. Dado que existe um risco desconhecido, mas potencial, de acontecimentos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com glofitamab, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com glofitamab. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes utilizados neste estudo.
• Recebeu transfusão de sangue 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Administração de qualquer agente experimental dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento em estudo.
• Pacientes que foram submetidos a uma grande cirurgia dentro de 28 dias ou a uma pequena cirurgia dentro de 3 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira administração do tratamento do estudo ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo.
• Pacientes em uso crônico de corticosteroides para outras doenças, a menos que administrados em dose equivalente a < 10 mg/dia de prednisona. Para corticosteróides, prednisolona >20 mg por dia (ou equivalente) é qualificada como imunossupressora e, portanto, é excluída para este uso. Nota: corticosteróides em qualquer dose são permitidos para controle de sintomas relacionados ao linfoma, inclusive durante a triagem, e para profilaxia ou manejo de EA durante o estudo.
• Exposição prévia a anticorpos biespecíficos CD20 x CD3, independentemente da indicação.
• Pacientes que se preocupam com a avaliação precisa da neurotoxicidade.
• Pacientes com doença autoimune ativa que necessitaram de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.