En fase 2-studie av glofitamab for minimal restsykdom hos pasienter med stort B-celle lymfom

Inkluderingskriterier:

• Alder ≥18 år
• Histologisk diagnostisert
• Diffust storcellet B-celle lymfom, ikke annet spesifisert (NOS) el
• Høygradig B-celle lymfom (NOS eller MYC og BCL2 omorganiseringer) eller
• Transformert storcellet B-celle lymfom fra indolente lymfomer (men ikke Waldenstrom makroglobulinemi/lymfoplasmacytisk lymfom)
• Har mottatt førstelinje standardbehandling antracyklinbasert kjemoimmunterapi i 6 sykluser (med eller uten ytterligere 2 sykluser av rituximab) for tidligere ubehandlet sykdom
• R-CHOP (cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristinsulfat og prednison)
• DA-EPOCH-R
• Polatuzumab-R-CHP
• Har oppnådd fullstendig metabolsk respons etter Lugano-kriterier4 ved slutten av behandlingsresponsevaluering etter førstelinjebehandling
• MRD positiv ved slutten av førstelinjebehandlingen (uavhengig av ctDNA-nivået) ved PhasEDseg-assay12
• Ytelsesstatus ≤2 på ECOG-skalaen
• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥0,5 x 109/L *

  ¡ *Vekstfaktor tillatt under screening

• Blodplateantall ≥50 x 109/L
• Hemoglobin ≥8 g/dL
• Totalt bilirubin ≤ 3 ULN, med mindre det stemmer overens med Gilberts
• AST og ALT ≤ 3x øvre normalgrense (ULN)
• Alkalisk fosfatase < 2,5 ULN
• Kreatininclearance >30 ml/min beregnet ved modifisert Cockcroft-Gault formel
• Hjerteejeksjonsfraksjon ≥ 40 %, ingen tegn på perikardiell effusjon (unntatt spor eller fysiologisk) som bestemt ved et ekkokardiogram (ECHO), og ingen klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) funn
• Alle fag skal
• Godta å avstå fra å donere blod under studiebehandling, under doseavbrudd og i minst 12 måneder etter siste dose av studiebehandling.
• Kvinner må godta å avstå fra amming under studiedeltakelsen og i minst 2 måneder etter seponering av glofitamab.
• Effekten av glofitamab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon {hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart og under studiedeltakelsens varighet.

(Se retningslinjer for graviditetsvurdering MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette inkluderer alle kvinnelige pasienter, mellom begynnelsen av menstruasjonen (så tidlig som 8 år) og 55 år med mindre pasienten har en gjeldende ekskluderende faktor som kan være en av følgende:

• Postmenopausal (ingen menstruasjon i mer enn eller lik 12 påfølgende måneder).
• Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
• Ovariesvikt (follikkelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har mottatt strålebehandling av hele bekkenet).
• Anamnese med bilateral tubal ligering eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.
• Kvinner i fertil alder (FCBP ˜) må:
• Ta en negativ graviditetstest via serum eller urin før du starter studieterapi. Hun må godta pågående graviditetstesting i løpet av studien, før dag 1 i hver syklus, og etter avsluttet studieterapi. Dette gjelder selv om subjektet praktiserer ekte avholdenhet* fra heteroseksuell kontakt.
• Effektiv prevensjon bør brukes til minst 18 måneder etter forbehandling med obinutuzumab, 2 måneder etter siste dose glofitamab eller 3 måneder etter siste dose tocilizumab (hvis aktuelt), avhengig av hva som er lengst.
• Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhet {IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, SubjecUPartner etter vasektomi, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler og kondomer pluss spermicid. Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele prøveperioden og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Mannlige fag må:
• Mannlige pasienter må gå med på enten å forbli fullstendig avholdende eller bruke effektiv prevensjon fra screening til minst 3 måneder etter forbehandling med obinutuzumab, 2 måneder etter siste dose glofitamab, 2 måneder etter siste dose tocilizumab (hvis aktuelt), avhengig av hva som er er lengre. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.
• Pasienten må være villig og i stand til å overholde protokollbehandling og prosedyrer.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Å ha radiologisk bekreftet tilbakefall/refraktær sykdom.
• Pasienter som ikke har kommet seg etter ikke-hematologiske bivirkninger på grunn av tidligere førstelinjebehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia.
• Kjent lymfom i sentralnervesystemet eller leptomeningeal sykdom.
• Mistenkelig tilfelle ved behandlingsslutt fra førstelinjebehandling bør vurderes med hjerne-MR med eller uten trelastpunktur.
• Enhver tidligere historie med annen malignitet i tillegg til 8-NHL, med mindre pasienten har vært fri for sykdom i ≥ 3 år og følt seg med lav risiko for tilbakefall av behandlende lege, bortsett fra:
• Tilstrekkelig behandlet lokalisert hudkreft uten tegn på sykdom.
• Tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma in situ uten tegn på sykdom.
• Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller organsystemdysfunksjon som, etter etterforskerens mening, kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet, eller sette studieresultatene i urimelig risiko.
• Ukontrollert humant immunsviktvirus (HIV), eller aktivt hepatitt C-virus, eller aktiv hepatitt B-virusinfeksjon, eller enhver ukontrollert aktiv signifikant infeksjon, inkludert mistenkt eller bekreftet JC-virusinfeksjon og SARS-CoV2.
• Pasienter med inaktiv hepatitt B-infeksjon må følge hepatitt B-reaktiveringsprofylakse med mindre det er kontraindisert. Behandling og overvåking av hepatitt B vil følge den institusjonelle standarden for praksis. Hepatitt B- eller C-serologisk status: forsøkspersoner som er hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc) positive og som er overflateantigennegative, må ha en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR). De som er hepatitt B overflateantigen (HbsAg) positive eller hepatitt B PCR positive vil bli ekskludert. Personer som er positive for hepatitt C-antistoff, må ha et negativt PCR-resultat. De som er hepatitt C PCR positive vil bli ekskludert. Personer med hepatitt C i anamnesen som har mottatt antiviral behandling er kvalifisert så lenge PCR er negativ.
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner eller intoleranse mot anti-CD20 monoklonalt antistoffbehandling eller andre bispesifikke antistoffer.
• Anamnese med immunsvikt (med unntak av hypogammaglobulinemi) eller samtidig systemisk immunsuppressiv behandling (f.eks. ciklosporin, takrolimus, etc., eller kronisk administrering av glukokortikoidekvivalenter på >10 mg/dag prednison) innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet med unntak av steroid brukt for IV kontrastallergi. I tillegg er bruk av inhalerte, topikale, intranasale kortikosteroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon) tillatt.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesykdom som definert av New York Heart Association (NYHA) Funksjonell klassifisering. Personer med kontrollert, asymptomatisk hjertesvikt under screening kan melde seg på studien.
• Anamnese med slag, anfallsforstyrrelser eller pasienter som trenger antiepileptisk behandling eller intrakraniell blødning innen 18 måneder før studiestart.
• Ammende eller gravide personer. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien på grunn av ukjent potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter av glofitamab. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med glofitamab, bør amming avbrytes hvis moren behandles med glofitamab. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• Hadde blodoverføring innen 14 dager etter første dose av studiemedikamentet.
• Administrering av ethvert undersøkelsesmiddel innen 28 dager etter første dose av studiemedikamentet.
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner innen 28 dager eller mindre operasjoner innen 3 dager etter første dose av studiemedikamentet.
• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før administrasjon av første studiebehandling eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien.
• Pasienter som tar kroniske kortikosteroider for andre sykdommer, med mindre de administreres i en dose tilsvarende < 10 mg/dag prednison. For kortikosteroider kvalifiserer prednisolon >20 mg daglig (eller tilsvarende) som immundempende og er derfor utelukket for denne bruken. Merk: Kortikosteroider i alle doser er tillatt for kontroll av lymfomrelaterte symptomer, inkludert under screening, og for profylakse eller AE-behandling under forsøket.
• Tidligere eksponering for CD20 x CD3 bispesifikke antistoffer, uavhengig av indikasjon.
• Pasienter som har bekymring for nøyaktig vurdering av nevrotoksisitet.
• Pasienter som har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.