Un essai de phase 2 sur le glofitamab pour la maladie résiduelle minime chez les patients atteints de lymphome à grandes cellules B

Critères d'intégration :

• Âge ≥18 ans
• Diagnostiqué histologiquement
• Lymphome diffus à grandes cellules B, non spécifié ailleurs (SAI) ou
• Lymphome à cellules B de haut grade (réarrangements NOS ou MYC et BCL2) ou
• Lymphome transformé à grandes cellules B issu de lymphomes indolents (mais pas de macroglobulinémie de Waldenstrom/lymphome lymphoplasmocytaire)
• Avoir reçu une chimio-immunothérapie de première intention à base d'anthracycline pendant 6 cycles (avec ou sans 2 cycles supplémentaires de rituximab) pour une maladie non traitée auparavant
• R-CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, sulfate de vincristine et prednisone)
• DA-EPOCH-R
• Polatuzumab-R-CHP
• Avoir obtenu une réponse métabolique complète selon les critères de Lugano4 à la fin de l'évaluation de la réponse au traitement après le traitement de première intention
• MRD Positif à la fin du traitement de première intention (quel que soit le niveau d'ADNc) par PhasEDseg-assay12
• Statut de performance ≤2 sur l'échelle ECOG
• Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥0,5 x 109/L *

  ¡ *Facteur de croissance autorisé lors du dépistage

• Numération plaquettaire ≥50 x 109/L
• Hémoglobine ≥8 g/dL
• Bilirubine totale ≤ 3 LSN, sauf si cela correspond à celui de Gilbert
• AST et ALT ≤ 3x limite supérieure de la normale (LSN)
• Phosphatase alcaline < 2,5 LSN
• Clairance de la créatinine > 30 ml/min calculée par la formule modifiée de Cockcroft-Gault
• Fraction d'éjection cardiaque ≥ 40 %, aucun signe d'épanchement péricardique (sauf trace ou physiologique) tel que déterminé par un échocardiogramme (ECHO) et aucun résultat d'électrocardiogramme (ECG) cliniquement significatif
• Tous les sujets doivent
• Acceptez de vous abstenir de donner du sang pendant le traitement à l'étude, pendant les interruptions de traitement et pendant au moins 12 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Les femmes doivent accepter de s'abstenir d'allaiter pendant la participation à l'étude et pendant au moins 2 mois après l'arrêt du glofitamab.
• Les effets du glofitamab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate {méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l’entrée aux études et pendant toute la durée de la participation aux études.

(Voir la politique d'évaluation de la grossesse, politique institutionnelle MD Anderson n° CLN1114). Cela inclut toutes les patientes, entre le début des règles (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, à moins que la patiente ne présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants :

• Postménopause (pas de règles pendant une période supérieure ou égale à 12 mois consécutifs).
• Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
• Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la plage de la ménopause, qui ont reçu une radiothérapie pelvienne entière).
• Antécédents de ligature bilatérale des trompes ou d'une autre procédure chirurgicale de stérilisation.
• Les femmes en âge de procréer (FCBP ˜) doivent :
• Faites un test de grossesse négatif via sérum ou urine avant de commencer le traitement à l'étude. Elle doit accepter des tests de grossesse en cours au cours de l'étude, avant le premier jour de chaque cycle et après la fin du traitement à l'étude. Ceci s’applique même si le sujet pratique une véritable abstinence* de tout contact hétérosexuel.
• Une contraception efficace doit être utilisée jusqu'à au moins 18 mois après le prétraitement par l'obinutuzumab, 2 mois après la dernière dose de glofitamab ou 3 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), selon la période la plus longue.
• Les méthodes de contrôle des naissances approuvées sont les suivantes : Contraception hormonale (c.-à-d. pilules contraceptives, injection, implant, patch transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin {DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, SubjecUPartner après vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables et préservatifs plus spermicide. Ne pas se livrer à une activité sexuelle pendant toute la durée de l’essai et pendant la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les sujets masculins doivent :
• Les patients de sexe masculin doivent accepter soit de rester complètement abstinents, soit d'utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à au moins 3 mois après le prétraitement par l'obinutuzumab, 2 mois après la dernière dose de glofitamab, 2 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), selon le cas. est plus longue. Les hommes doivent s’abstenir de donner du sperme durant cette même période.
• Le patient doit être disposé et capable de se conformer au protocole de traitement et aux procédures.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

• Avoir une maladie récidivante/réfractaire confirmée radiologiquement.
• Patients qui ne se sont pas remis d'EI non hématologiques dus à un traitement de première intention antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > Grade 1), à l'exception de l'alopécie.
• Lymphome connu du système nerveux central ou maladie leptoméningée.
• Les cas suspects à la fin du traitement de première intention doivent être évalués par IRM cérébrale avec ou sans ponction du bois.
• Tout antécédent d'autre tumeur maligne que le LNH-8, sauf si le patient est indemne de maladie depuis ≥ 3 ans et que le médecin traitant estime qu'il présente un faible risque de récidive, sauf :
• Cancer de la peau localisé correctement traité sans signe de maladie.
• Carcinome cervical in situ correctement traité sans signe de maladie.
• Toute maladie, condition médicale ou dysfonctionnement d'un système organique mettant la vie en danger qui, de l'avis de l'enquêteur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou mettre les résultats de l'étude en danger.
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) non contrôlé, ou virus de l'hépatite C actif, ou infection active par le virus de l'hépatite B, ou toute infection significative active non contrôlée, y compris une infection suspectée ou confirmée par le virus JC et le SRAS-CoV2.
• Les patients présentant une infection inactive par l’hépatite B doivent adhérer à une prophylaxie de réactivation de l’hépatite B, sauf contre-indication. Le traitement et la surveillance de l'hépatite B suivront les normes de pratique institutionnelles. Statut sérologique de l'hépatite B ou C : les sujets qui sont positifs aux anticorps anti-hépatite B (anti-HBc) et qui sont négatifs à l'antigène de surface devront subir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative. Ceux qui sont positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHbs) ou à la PCR de l'hépatite B positive seront exclus. Les sujets positifs aux anticorps anti-hépatite C devront avoir un résultat PCR négatif. Ceux qui sont positifs à la PCR pour l'hépatite C seront exclus. Sujets ayant des antécédents d'hépatite C et ayant reçu un traitement antiviral sont éligibles tant que la PCR est négative.
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères ou d'intolérance au traitement par anticorps monoclonaux anti-CD20 ou à tout anticorps bispécifique.
• Antécédents d'immunodéficience (à l'exception de l'hypogammaglobulinémie) ou traitement immunosuppresseur systémique concomitant (par exemple, cyclosporine, tacrolimus, etc., ou administration chronique d'un équivalent glucocorticoïde > 10 mg/jour de prednisone) dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude, sauf exception. de stéroïdes utilisés pour l'allergie aux produits de contraste IV. De plus, l'utilisation de corticostéroïdes inhalés, topiques, intranasaux ou d'injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire) est autorisée.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que des arythmies incontrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 (modérée) ou de classe 4 (sévère) telle que définie par la New York Heart Association (NYHA). Classement fonctionnel. Les sujets présentant une insuffisance cardiaque contrôlée et asymptomatique lors du dépistage peuvent s'inscrire à l'étude.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral, de troubles épileptiques ou de patients nécessitant un traitement antiépileptique ou une hémorragie intracrânienne dans les 18 mois précédant l'entrée à l'étude.
• Sujets allaitants ou enceintes. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison du potentiel inconnu d'effets tératogènes ou abortifs du glofitamab. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par glofitamab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par glofitamab. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• A reçu une transfusion sanguine dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Administration de tout agent expérimental dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours ou une intervention chirurgicale mineure dans les 3 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l'administration du premier traitement à l'étude ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude.
• Patients prenant des corticostéroïdes chroniques pour d'autres maladies, à moins qu'ils ne soient administrés à une dose équivalente à < 10 mg/jour de prednisone. Pour les corticostéroïdes, la prednisolone > 20 mg par jour (ou équivalent) est considérée comme immunosuppressive et est donc exclue pour cette utilisation. Remarque : les corticostéroïdes, quelle que soit la dose, sont autorisés pour le contrôle des symptômes liés au lymphome, y compris lors du dépistage, et pour la prophylaxie ou la gestion des EI pendant l'essai.
• Exposition préalable aux anticorps bispécifiques CD20 x CD3, indépendamment de l'indication.
• Patients soucieux de l’évaluation précise de la neurotoxicité.
• Patients atteints d'une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement des corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé.