Un ensayo de fase 2 de glofitamab para la enfermedad residual mínima en pacientes con linfoma de células B grandes

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años
• diagnosticado histológicamente
• Linfoma difuso de células B grandes, no especificado de otra manera (NOS) o
• Linfoma de células B de alto grado (NOS o reordenamientos MYC y BCL2) o
• Linfoma de células B grandes transformado de linfomas indolentes (pero no macroglobulinemia de Waldenström/linfoma linfoplasmocítico)
• Haber recibido quimioinmunoterapia estándar de primera línea basada en antraciclina durante 6 ciclos (con o sin 2 ciclos más de rituximab) para una enfermedad no tratada previamente.
• R-CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, sulfato de vincristina y prednisona)
• DA-EPOCA-R
• Polatuzumab-R-CHP
• Haber logrado una respuesta metabólica completa según los criterios de Lugano4 al final de la evaluación de la respuesta al tratamiento después del tratamiento de primera línea.
• MRD positivo al final del tratamiento de primera línea (independientemente del nivel de ctDNA) mediante el ensayo PhasEDseg12
• Estado funcional ≤2 en la escala ECOG
• Los pacientes deben tener una función adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥0,5 x 109/L *

  ¡ *Factor de crecimiento permitido durante la selección

• Recuento de plaquetas ≥50 x 109/L
• Hemoglobina ≥8 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 3 LSN, a menos que sea consistente con la prueba de Gilbert
• AST y ALT ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN)
• Fosfatasa alcalina < 2,5 LSN
• Aclaramiento de creatinina >30 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault modificada
• Fracción de eyección cardíaca ≥ 40 %, sin evidencia de derrame pericárdico (excepto rastros o fisiológico) según lo determinado por un ecocardiograma (ECHO) y sin hallazgos clínicamente significativos en el electrocardiograma (ECG).
• Todos los sujetos deben
• Aceptar abstenerse de donar sangre durante el tratamiento del estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 12 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Las mujeres deben aceptar abstenerse de amamantar durante la participación en el estudio y durante al menos 2 meses después de la interrupción de glofitamab.
• Se desconocen los efectos de glofitamab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio.

(Consulte la Política de evaluación del embarazo, Política institucional del MD Anderson n.° CLN1114). Esto incluye a todas las pacientes femeninas, entre el inicio de la menstruación (a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes:

• Posmenopáusica (sin menstruaciones en 12 meses consecutivos o más).
• Historia de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
• Insuficiencia ovárica (Hormona Folículo Estimulante y Estradiol en rango menopáusico, que hayan recibido Radioterapia Pélvica Total).
• Historia de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento quirúrgico de esterilización.
• Las mujeres en edad fértil (FCBP ˜) deben:
• Tener una prueba de embarazo negativa en suero u orina antes de comenzar la terapia del estudio. Debe aceptar que se realicen pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio, antes del día 1 de cada ciclo y después del final de la terapia del estudio. Esto se aplica incluso si el sujeto practica una verdadera abstinencia* del contacto heterosexual.
• Se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz hasta al menos 18 meses después del tratamiento previo con obinutuzumab, 2 meses después de la última dosis de glofitamab o 3 meses después de la última dosis de tocilizumab (si corresponde), lo que sea más largo.
• Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, SubjecUPartner post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables y condones más espermicida. No participar en actividades sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los sujetos masculinos deben:
• Los pacientes masculinos deben aceptar permanecer en abstinencia total o utilizar un método anticonceptivo eficaz desde el momento de la selección hasta al menos 3 meses después del pretratamiento con obinutuzumab, 2 meses después de la última dosis de glofitamab, 2 meses después de la última dosis de tocilizumab (si corresponde), lo que sea es más largo. Los hombres deberán abstenerse de donar esperma durante este mismo periodo.
• El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el tratamiento y los procedimientos del protocolo.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Tener enfermedad recidivante/refractaria confirmada radiológicamente.
• Pacientes que no se han recuperado de EA no hematológicos debido a un tratamiento previo de primera línea (es decir, que tienen toxicidades residuales > Grado 1), con excepción de la alopecia.
• Linfoma del sistema nervioso central conocido o enfermedad leptomeníngea.
• Los casos sospechosos al final del tratamiento de primera línea deben evaluarse con resonancia magnética cerebral con o sin punción lumbar.
• Cualquier historial previo de otra neoplasia maligna además del 8-NHL, a menos que el paciente haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 3 años y el médico tratante considere que tiene un riesgo bajo de recurrencia, excepto:
• Cáncer de piel localizado adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
• Carcinoma cervical in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
• Cualquier enfermedad, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que ponga en peligro la vida y que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) no controlado, o virus de la hepatitis C activo, o infección activa por el virus de la hepatitis B, o cualquier infección significativa activa no controlada, incluida la infección por el virus JC sospechada o confirmada y el SARS-CoV2.
• Los pacientes con infección por hepatitis B inactiva deben cumplir con la profilaxis de reactivación de la hepatitis B a menos que esté contraindicado. El tratamiento y seguimiento de la hepatitis B seguirá el estándar de práctica institucional. Estado serológico de la hepatitis B o C: los sujetos que tengan anticuerpos centrales de la hepatitis B (anti-HBc) positivos y que sean negativos al antígeno de superficie necesitarán tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa. Se excluirán aquellos que sean positivos al antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) o a la PCR de la hepatitis B positiva. Los sujetos que tengan anticuerpos positivos contra la hepatitis C deberán tener un resultado de PCR negativo. Se excluirán aquellos que sean positivos a la PCR de hepatitis C. Los sujetos con antecedentes de hepatitis C que recibieron tratamiento antiviral son elegibles siempre que la PCR sea negativa.
• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves o intolerancia a la terapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20 o cualquier anticuerpo biespecífico.
• Antecedentes de inmunodeficiencia (con excepción de hipogammaglobulinemia) o terapia inmunosupresora sistémica concurrente (p. ej., ciclosporina, tacrolimus, etc., o administración crónica equivalente de glucocorticoides >10 mg/día de prednisona) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, con excepción de esteroides utilizados para la alergia al contraste intravenoso. Además, se permite el uso de corticosteroides tópicos inhalados, intranasales o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular).
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la evaluación, o cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 (moderada) o Clase 4 (grave) según lo define la New York Heart Association (NYHA). Clasificación funcional. Los sujetos con insuficiencia cardíaca asintomática controlada durante el cribado pueden inscribirse en el estudio.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, trastorno convulsivo o pacientes que requieran terapia antiepiléptica o hemorragia intracraneal dentro de los 18 meses anteriores al ingreso al estudio.
• Sujetos lactantes o embarazadas. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio por el potencial desconocido de efectos teratogénicos o abortivos del glofitamab. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con glofitamab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con glofitamab. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Recibió una transfusión de sangre dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Administración de cualquier agente en investigación dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días o a una cirugía menor dentro de los 3 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del primer tratamiento del estudio o anticipación de que dicha vacuna viva atenuada será necesaria durante el estudio.
• Pacientes que toman corticosteroides crónicos para otras enfermedades, a menos que se administren a una dosis equivalente a < 10 mg/día de prednisona. En el caso de los corticosteroides, prednisolona >20 mg diarios (o equivalente) se considera inmunosupresor y, por lo tanto, se excluye para este uso. Nota: se permiten corticosteroides en cualquier dosis para el control de los síntomas relacionados con el linfoma, incluso durante la detección, y para la profilaxis o el tratamiento de EA durante el ensayo.
• Exposición previa a anticuerpos biespecíficos CD20 x CD3, independientemente de la indicación.
• Pacientes que tienen preocupación por la evaluación precisa de la neurotoxicidad.
• Pacientes que tienen una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.