Исследование фазы 2 глофитамаба при минимальной остаточной болезни у пациентов с крупноклеточной В-клеточной лимфомой

Критерии включения:

• Возраст ≥18 лет
• Гистологически диагностирован
• Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, не уточненная иначе (БДУ) или
• B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности (NOS или перестройки MYC и BCL2) или
• Трансформированная крупноклеточная В-клеточная лимфома из индолентных лимфом (кроме макроглобулинемии Вальденстрема/лимфоплазмоцитарной лимфомы)
• Получили стандартную химиоиммунотерапию первой линии на основе антрациклина в течение 6 циклов (с или без еще 2 циклов ритуксимаба) по поводу ранее нелеченного заболевания.
• R-CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристина сульфат и преднизолон)
• ДА-ЭПОХ-Р
• Полатузумаб-Р-CHP
• Достичь полного метаболического ответа по критериям Лугано4 в конце оценки ответа на лечение после лечения первой линии.
• MRD Положительный результат в конце терапии первой линии (независимо от уровня ctDNA) по данным анализа PhasEDseg12
• Статус работоспособности ≤2 по шкале ECOG
• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

• Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥0,5 x 109/л *

  ¡ *Фактор роста, разрешенный во время скрининга

• Количество тромбоцитов ≥50 x 109/л
• Гемоглобин ≥8 г/дл
• Общий билирубин ≤ 3 ВГН, если не соответствует критерию Гилберта.
• АСТ и АЛТ ≤ 3-кратной верхней границы нормы (ВГН)
• Щелочная фосфатаза < 2,5 ВГН
• Клиренс креатинина >30 мл/мин рассчитывается по модифицированной формуле Кокрофта-Голта.
• Фракция сердечного выброса ≥ 40%, отсутствие признаков перикардиального выпота (за исключением следов или физиологических показателей), определяемых с помощью эхокардиограммы (ЭХО), и отсутствие клинически значимых результатов электрокардиограммы (ЭКГ).
• Все предметы должны
• Согласитесь воздерживаться от сдачи крови во время лечения исследуемым препаратом, во время перерывов в приеме дозы и в течение как минимум 12 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Женщины должны согласиться воздерживаться от грудного вскармливания во время участия в исследовании и в течение как минимум 2 месяцев после прекращения приема глофитамаба.
• Влияние глофитамаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию {гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в нем.

(См. Политику оценки беременности, Институциональную политику доктора медицины Андерсона № CLN1114). Сюда входят все пациентки женского пола в возрасте от начала менструации (уже в возрасте 8 лет) до 55 лет, если только у пациентки нет применимого исключающего фактора, который может быть одним из следующих:

• Постменопауза (отсутствие менструаций в течение более или равного 12 месяцам подряд).
• Гистерэктомия или двусторонняя сальпингоофорэктомия в анамнезе.
• Недостаточность яичников (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в период менопаузы, пациенты, получившие лучевую терапию всего таза).
• В анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб или другая хирургическая процедура стерилизации.
• Женщины детородного возраста (FCBP ˜) должны:
• Перед началом исследуемой терапии сделайте один отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче. Она должна согласиться на постоянное тестирование на беременность в ходе исследования, до 1-го дня каждого цикла и после окончания исследуемой терапии. Это применимо, даже если субъект практикует истинное воздержание* от гетеросексуальных контактов.
• Эффективную контрацепцию следует использовать как минимум в течение 18 месяцев после предварительного лечения обинутузумабом, 2 месяцев после приема последней дозы глофитамаба или 3 месяцев после приема последней дозы тоцилизумаба (если применимо), в зависимости от того, какой срок дольше.
• К одобренным методам контроля рождаемости относятся следующие: Гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, поствазэктомия SubjecUPartner, имплантируемые или инъекционные контрацептивы, а также презервативы и спермициды. Воздержание от сексуальной активности на протяжении всего исследования и периода отмены препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Субъекты мужского пола должны:
• Пациенты мужского пола должны согласиться либо полностью воздерживаться от беременности, либо использовать эффективные методы контрацепции после скрининга в течение как минимум 3 месяцев после предварительного лечения обинутузумабом, 2 месяцев после последней дозы глофитамаба, 2 месяцев после последней дозы тоцилизумаба (если применимо), в зависимости от того, что длиннее. Мужчины должны воздержаться от сдачи спермы в этот же период.
• Пациент должен быть готов и иметь возможность соблюдать протокол лечения и процедур.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерии исключения:

• Наличие рентгенологически подтвержденного рецидивирующего/рефрактерного заболевания.
• Пациенты, которые не выздоровели от негематологических НЯ из-за предшествующей терапии первой линии (т. е. имеют остаточные токсичности > 1 степени), за исключением алопеции.
• Известная лимфома центральной нервной системы или лептоменингеальная болезнь.
• Подозрительный случай в конце лечения первой линии следует оценить с помощью МРТ головного мозга с люмбальной пункцией или без нее.
• Любая предыдущая история других злокачественных новообразований, кроме 8-НХЛ, за исключением случаев, когда пациент был свободен от заболевания в течение ≥ 3 лет и лечащий врач считал, что у него низкий риск рецидива, за исключением:
• Адекватно пролеченный локализованный рак кожи без признаков заболевания.
• Адекватно вылеченная карцинома шейки матки in situ без признаков заболевания.
• Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования.
• Неконтролируемый вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), или активный вирус гепатита С, или активная инфекция вируса гепатита В, или любая неконтролируемая активная значительная инфекция, включая подозреваемую или подтвержденную инфекцию вируса JC и SARS-CoV2.
• Пациенты с неактивной инфекцией гепатита В должны соблюдать режим профилактики реактивации гепатита В, если нет противопоказаний. Лечение и мониторинг гепатита В будут соответствовать институциональным стандартам практики. Серологический статус гепатита B или C: субъектам, имеющим положительный результат на ядро ​​антител к гепатиту B (анти-HBc) и отрицательным на поверхностный антиген, необходимо будет пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Те, кто имеет положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) или положительный результат ПЦР на гепатит В, будут исключены. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны будут иметь отрицательный результат ПЦР. Те, у кого ПЦР-положительный результат на гепатит С, будут исключены. Субъекты с историей гепатита С, получавшие противовирусное лечение, имеют право на участие в программе, если ПЦР дает отрицательный результат.
• Тяжелые аллергические или анафилактические реакции в анамнезе или непереносимость терапии моноклональными антителами против CD20 или любыми биспецифическими антителами.
• Иммунодефицит в анамнезе (за исключением гипогаммаглобулинемии) или сопутствующая системная иммунодепрессантная терапия (например, циклоспорин, такролимус и т. д. или хроническое применение глюкокортикоидов, эквивалентных >10 мг/день преднизолона) в течение 28 дней после приема первой дозы исследуемого препарата, за исключением стероида, используемого при аллергии на внутривенный контраст. Кроме того, разрешено использование ингаляционных, местных, интраназальных кортикостероидов или местных инъекций стероидов (например, внутрисуставных инъекций).
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемые или симптоматические аритмии, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечно-сосудистое заболевание класса 3 (умеренная) или 4 (тяжелая форма) по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Функциональная классификация. Субъекты с контролируемой бессимптомной сердечной недостаточностью во время скрининга могут участвовать в исследовании.
• Инсульт в анамнезе, судорожное расстройство или пациенты, которым требовалась противоэпилептическая терапия или внутричерепное кровоизлияние в течение 18 месяцев до включения в исследование.
• Кормящие или беременные субъекты. Беременные женщины исключены из этого исследования из-за неизвестного потенциала тератогенного или абортивного действия глофитамаба. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери глофитамабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение глофитамабом. Эти потенциальные риски могут также распространяться на другие агенты, использованные в этом исследовании.
• Было переливание крови в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Введение любого исследуемого препарата в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней или незначительное хирургическое вмешательство в течение 3 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
• Пациенты, постоянно принимающие кортикостероиды по поводу других заболеваний, за исключением случаев, когда им назначают дозу, эквивалентную <10 мг/день преднизолона. Что касается кортикостероидов, преднизолон >20 мг в день (или его эквивалент) квалифицируется как иммунодепрессивный препарат и поэтому не допускается для такого применения. Примечание. Кортикостероиды в любой дозе разрешены для контроля симптомов, связанных с лимфомой, в том числе во время скрининга, а также для профилактики или лечения НЯ во время исследования.
• Предварительное воздействие биспецифических антител CD20 x CD3, независимо от показаний.
• Пациенты, которые обеспокоены точной оценкой нейротоксичности.
• Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается формой системного лечения и разрешена.