Et fase 2-forsøg med Glofitamab for minimal resterende sygdom hos patienter med stort B-celle lymfom

Inklusionskriterier:

• Alder ≥18 år
• Histologisk diagnosticeret
• Diffust storcellet B-celle lymfom, ikke andet specificeret (NOS) el
• Højgradig B-celle lymfom (NOS eller MYC og BCL2 omlejringer) eller
• Transformeret storcellet B-celle lymfom fra indolente lymfomer (men ikke Waldenstrom makroglobulinæmi/lymfoplasmacytisk lymfom)
• Har modtaget første linje standardbehandling antracyklin-baseret kemoimmunterapi i 6 cyklusser (med eller uden 2 flere cyklusser af rituximab) for tidligere ubehandlet sygdom
• R-CHOP (cyclophosphamid, doxorubicin, vincristinsulfat og prednison)
• DA-EPOCH-R
• Polatuzumab-R-CHP
• Har opnået fuldstændig metabolisk respons i henhold til Lugano-kriterierne4 ved slutningen af ​​behandlingens responsevaluering efter førstelinjebehandling
• MRD Positiv ved slutningen af ​​førstelinjebehandlingen (uanset ctDNA-niveauet) ved PhasEDseg-assay12
• Ydeevnestatus ≤2 på ECOG-skalaen
• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥0,5 x 109/L *

  ¡ *Vækstfaktor tilladt under screening

• Blodpladeantal ≥50 x 109/L
• Hæmoglobin ≥8 g/dL
• Total bilirubin ≤ 3 ULN, medmindre det stemmer overens med Gilberts
• AST og ALT ≤ 3x øvre normalgrænse (ULN)
• Alkalisk fosfatase < 2,5 ULN
• Kreatininclearance >30 ml/min beregnet ved modificeret Cockcroft-Gault formel
• Hjerteudstødningsfraktion ≥ 40 %, ingen tegn på perikardiel effusion (undtagen spor eller fysiologisk) som bestemt ved et ekkokardiogram (ECHO), og ingen klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) fund
• Alle fag skal
• Accepter at afstå fra at donere blod under undersøgelsesbehandling, under dosisafbrydelser og i mindst 12 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Kvinderne skal acceptere at afholde sig fra amning under undersøgelsesdeltagelsen og i mindst 2 måneder efter seponering af glofitamab.
• Effekten af ​​glofitamab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention {hormonel eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under studiedeltagelsens varighed.

(Se graviditetsvurderingspolitik MD Andersons institutionelle politik # CLN1114). Dette omfatter alle kvindelige patienter, mellem menstruationsstart (så tidligt som 8-års alderen) og 55 år, medmindre patienten præsenterer en relevant ekskluderende faktor, som kan være en af ​​følgende:

• Postmenopausal (ingen menstruation i mere end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder).
• Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
• Ovariesvigt (follikelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har modtaget strålebehandling af hele bækkenet).
• Anamnese med bilateral tubal ligering eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.
• Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP ˜) skal:
• Få en negativ graviditetstest via serum eller urin før start af studieterapi. Hun skal acceptere en igangværende graviditetstest i løbet af undersøgelsen, før dag 1 i hver cyklus og efter afslutningen af ​​undersøgelsesterapien. Dette gælder, selvom forsøgspersonen praktiserer ægte afholdenhed* fra heteroseksuel kontakt.
• Effektiv prævention bør anvendes indtil mindst 18 måneder efter forbehandling med obinutuzumab, 2 måneder efter den sidste dosis af glofitamab eller 3 måneder efter den sidste dosis af tocilizumab (hvis relevant), alt efter hvad der er længst.
• Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhed (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, SubjecUPartner efter vasektomi, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler og kondomer plus spermicid. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Mandlige emner skal:
• Mandlige patienter skal acceptere enten at forblive fuldstændig afholdende eller bruge effektiv prævention fra screening indtil mindst 3 måneder efter forbehandling med obinutuzumab, 2 måneder efter den sidste dosis af glofitamab, 2 måneder efter den sidste dosis af tocilizumab (hvis relevant), alt efter hvad der end måtte være tilfældet. er længere. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.
• Patienten skal være villig og i stand til at overholde protokolbehandlingen og procedurerne.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• At have radiologisk bekræftet recidiverende/refraktær sygdom.
• Patienter, der ikke er kommet sig efter ikke-hæmatologiske bivirkninger på grund af tidligere førstelinjebehandling (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci.
• Kendt lymfom i centralnervesystemet eller leptomeningeal sygdom.
• Mistænkelige tilfælde ved afslutning af behandling fra førstelinjebehandling bør vurderes med hjerne-MR med eller uden tømmerpunktur.
• Enhver tidligere anamnese med anden malignitet end 8-NHL, medmindre patienten har været fri for sygdom i ≥ 3 år og følte sig i lav risiko for tilbagefald af den behandlende læge, undtagen:
• Tilstrækkeligt behandlet lokaliseret hudkræft uden tegn på sygdom.
• Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden tegn på sygdom.
• Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller organsystemdysfunktion, som efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller bringe undersøgelsens resultater i unødig risiko.
• Ukontrolleret human immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis C-virus eller aktiv hepatitis B-virusinfektion eller enhver ukontrolleret aktiv signifikant infektion, inklusive mistænkt eller bekræftet JC-virusinfektion og SARS-CoV2.
• Patienter med inaktiv hepatitis B-infektion skal overholde hepatitis B-reaktiveringsprofylakse, medmindre det er kontraindiceret. Behandlingen og monitoreringen af ​​hepatitis B vil følge den institutionelle standard for praksis. Hepatitis B- eller C-serologisk status: forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc), og som er overfladeantigen-negative, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR). De, der er hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) positive eller hepatitis B PCR positive, vil blive udelukket. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C-antistof, skal have et negativt PCR-resultat. De, der er hepatitis C PCR-positive, vil blive udelukket. Personer med hepatitis C i anamnesen, som modtog antiviral behandling, er kvalificerede, så længe PCR er negativ.
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner eller intolerance over for anti-CD20 monoklonalt antistofbehandling eller ethvert bispecifikt antistof.
• Anamnese med immundefekt (med undtagelse af hypogammaglobulinemi) eller samtidig systemisk immunsuppressiv behandling (f.eks. cyclosporin, tacrolimus osv., eller kronisk administration af glukokortikoidækvivalent på >10 mg/dag prednison) inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet med undtagelse af steroid brugt til IV kontrastallergi. Derudover er brug af inhalerede, topiske, intranasale kortikosteroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion) tilladt.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening, eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesygdom som defineret af New York Heart Association (NYHA) Funktionel klassifikation. Forsøgspersoner med kontrolleret, asymptomatisk hjertesvigt under screening kan tilmelde sig undersøgelse.
• Anamnese med slagtilfælde, krampeanfald eller patienter, der har behov for antiepileptisk behandling eller intrakraniel blødning inden for 18 måneder før studiestart.
• Ammende eller gravide personer. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af ukendt potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger af glofitamab. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med glofitamab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med glofitamab. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Havde blodtransfusion inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Administration af ethvert forsøgsmiddel inden for 28 dage efter første dosis af forsøgslægemidlet.
• Patienter, der har gennemgået en større operation inden for 28 dage eller mindre operation inden for 3 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før administration af første undersøgelsesbehandling eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen.
• Patienter, der tager kroniske kortikosteroider mod andre sygdomme, medmindre de administreres i en dosis svarende til < 10 mg/dag prednison. For kortikosteroider kvalificerer prednisolon >20 mg dagligt (eller tilsvarende) som immunsuppressivt og er derfor udelukket til denne anvendelse. Bemærk: Kortikosteroider i enhver dosis er tilladt til kontrol af lymfom-relaterede symptomer, herunder under screening, og til profylakse eller AE-behandling under forsøget.
• Forudgående eksponering for CD20 x CD3 bispecifikke antistoffer, uafhængigt af indikation.
• Patienter, der bekymrer sig om den nøjagtige vurdering af neurotoksicitet.
• Patienter, der har en aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.