Uno studio di fase 2 su glofitamab per la malattia minima residua in pazienti con linfoma a grandi cellule B

Criteri di inclusione:

• Età ≥18 anni
• Diagnosi istologica
• Linfoma diffuso a grandi cellule B, non altrimenti specificato (NAS) o
• Linfoma a cellule B di alto grado (NOS o riarrangiamenti MYC e BCL2) o
• Linfoma trasformato a grandi cellule B da linfomi indolenti (ma non macroglobulinemia di Waldenstrom/linfoma linfoplasmocitico)
• Hanno ricevuto chemioimmunoterapia standard di prima linea a base di antracicline per 6 cicli (con o senza altri 2 cicli di rituximab) per malattie precedentemente non trattate
• R-CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina solfato e prednisone)
• DA-EPOCA-R
• Polatuzumab-R-CHP
• Hanno raggiunto una risposta metabolica completa secondo i criteri di Lugano4 alla fine della valutazione della risposta al trattamento dopo il trattamento di prima linea
• MRD Positivo al termine del trattamento di prima linea (indipendentemente dal livello di ctDNA) mediante dosaggio PhasEDseg12
• Performance status ≤2 sulla scala ECOG
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 0,5 x 109/L *

  ¡ *Fattore di crescita consentito durante lo screening

• Conta piastrinica ≥ 50 x 109/L
• Emoglobina ≥ 8 g/dl
• Bilirubina totale ≤ 3 ULN, a meno che non sia coerente con quella di Gilbert
• AST e ALT ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Fosfatasi alcalina < 2,5 ULN
• Clearance della creatinina >30 ml/min calcolata mediante la formula modificata di Cockcroft-Gault
• Frazione di eiezione cardiaca ≥ 40%, nessuna evidenza di versamento pericardico (eccetto tracce o fisiologico) determinato da un ecocardiogramma (ECHO) e nessun risultato clinicamente significativo dell'elettrocardiogramma (ECG)
• Tutti i soggetti devono
• Accettare di astenersi dal donare sangue durante il trattamento in studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 12 mesi successivi all'ultima dose del trattamento in studio.
• Le donne devono accettare di astenersi dall'allattamento al seno durante la partecipazione allo studio e per almeno 2 mesi dopo l'interruzione di glofitamab.
• Gli effetti di glofitamab sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato {metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per tutta la durata della partecipazione allo studio.

(Fare riferimento alla Politica istituzionale sulla valutazione della gravidanza MD Anderson n. CLN1114). Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e 55 anni, a meno che la paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

• Postmenopausa (nessuna mestruazione per un periodo maggiore o uguale a 12 mesi consecutivi).
• Anamnesi di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale.
• Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in menopausa, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).
• Storia di legatura bilaterale delle tube o altra procedura di sterilizzazione chirurgica.
• Le donne in età fertile (FCBP ˜) devono:
• Avere un test di gravidanza negativo tramite siero o urina prima di iniziare la terapia in studio. Deve accettare di sottoporsi a test di gravidanza durante il corso dello studio, prima del giorno 1 di ciascun ciclo e dopo la fine della terapia in studio. Ciò vale anche se il soggetto pratica una vera astinenza* dai contatti eterosessuali.
• Deve essere utilizzata una contraccezione efficace fino ad almeno 18 mesi dopo il pretrattamento con obinutuzumab, 2 mesi dopo l’ultima dose di glofitamab o 3 mesi dopo l’ultima dose di tocilizumab (se applicabile), a seconda di quale periodo sia più lungo.
• I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: Contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, SubjecUPartner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
• I soggetti di sesso maschile devono:
• I pazienti di sesso maschile devono accettare di rimanere completamente astinenti o di utilizzare un metodo contraccettivo efficace dallo screening fino ad almeno 3 mesi dopo il pre-trattamento con obinutuzumab, 2 mesi dopo l'ultima dose di glofitamab, 2 mesi dopo l'ultima dose di tocilizumab (se applicabile), a seconda di quale dei due è più lungo. Gli uomini devono astenersi dal donare lo sperma durante questo stesso periodo.
• Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare il trattamento e le procedure del protocollo.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Avere malattia recidivante/refrattaria confermata radiologicamente.
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi non ematologici dovuti a una precedente terapia di prima linea (ovvero, che presentano tossicità residue > Grado 1) ad eccezione dell'alopecia.
• Linfoma noto del sistema nervoso centrale o malattia leptomeningea.
• I casi sospetti al termine del trattamento di prima linea devono essere valutati con MRI cerebrale con o senza puntura lombare.
• Qualsiasi precedente storia di altri tumori maligni oltre all'8-NHL, a meno che il paziente non sia libero da malattia da ≥ 3 anni e sia ritenuto a basso rischio di recidiva dal medico curante, ad eccezione di:
• Cancro cutaneo localizzato adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
• Carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
• Qualsiasi malattia pericolosa per la vita, condizione medica o disfunzione del sistema d'organo che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio eccessivo i risultati dello studio.
• Virus dell’immunodeficienza umana (HIV) non controllato, o virus dell’epatite C attivo, o infezione attiva del virus dell’epatite B, o qualsiasi infezione significativa attiva non controllata, inclusa l’infezione sospetta o confermata da virus JC e SARS-CoV2.
• I pazienti con infezione da epatite B inattiva devono aderire alla profilassi di riattivazione dell’epatite B se non controindicata. Il trattamento e il monitoraggio dell'epatite B seguiranno lo standard di pratica istituzionale. Stato sierologico dell'epatite B o C: i soggetti che sono positivi agli anticorpi core dell'epatite B (anti-HBc) e che sono negativi all'antigene di superficie dovranno avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa. Saranno esclusi coloro che risultano positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o positivi alla PCR dell'epatite B. I soggetti positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo. Saranno esclusi coloro che risulteranno positivi alla PCR per l'epatite C. I soggetti con una storia di epatite C che hanno ricevuto un trattamento antivirale sono idonei purché la PCR sia negativa.
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche o intolleranza alla terapia con anticorpi monoclonali anti-CD20 o a qualsiasi anticorpo bispecifico.
• Storia di immunodeficienza (ad eccezione di ipogammaglobulinemia) o terapia immunosoppressiva sistemica concomitante (ad es. ciclosporina, tacrolimus, ecc., o somministrazione cronica di glucocorticoidi equivalenti > 10 mg/giorno di prednisone) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio con eccezione di steroidi utilizzati per l'allergia al mezzo di contrasto IV. Inoltre, è consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria, topica, intranasale o di iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare).
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie incontrollate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening, o qualsiasi malattia cardiaca di Classe 3 (moderata) o Classe 4 (grave) come definita dalla New York Heart Association (NYHA) Classificazione funzionale. Possono iscriversi allo studio soggetti con insufficienza cardiaca controllata e asintomatica durante lo screening.
• Storia di ictus, disturbi convulsivi o pazienti che necessitano di terapia antiepilettica o emorragia intracranica nei 18 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
• Soggetti in allattamento o in gravidanza. Le donne in gravidanza sono state escluse da questo studio per il potenziale sconosciuto di effetti teratogeni o abortivi del glofitamab. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con glofitamab, l’allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con glofitamab. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Ha ricevuto una trasfusione di sangue entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• Somministrazione di qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni o intervento chirurgico minore entro 3 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio o anticipazione della necessità di tale vaccino vivo attenuato durante lo studio.
• Pazienti che assumono corticosteroidi cronici per altre malattie, a meno che non siano somministrati a una dose equivalente a < 10 mg/die di prednisone. Per i corticosteroidi, il prednisolone >20 mg al giorno (o equivalente) si qualifica come immunosoppressore e quindi è escluso per questo uso. Nota: i corticosteroidi a qualsiasi dosaggio sono consentiti per il controllo dei sintomi correlati al linfoma, anche durante lo screening, e per la profilassi o la gestione degli eventi avversi durante lo studio.
• Precedente esposizione ad anticorpi bispecifici CD20 x CD3, indipendentemente dall'indicazione.
• Pazienti che hanno interesse per la valutazione accurata della neurotossicità.
• Pazienti che presentano una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.