Een fase 2-onderzoek naar Glofitamab voor minimale restziekte bij patiënten met groot B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥18 jaar
• Histologisch gediagnosticeerd
• Diffuus grootcellig B-cellymfoom, niet anders gespecificeerd (NOS) of
• Hooggradig B-cellymfoom (NOS- of MYC- en BCL2-herschikkingen) of
• Getransformeerd groot B-cellymfoom van indolente lymfomen (maar niet Waldenstrom-macroglobulinemie/lymfoplasmacytisch lymfoom)
• Eerstelijns standaardbehandeling op antracycline gebaseerde chemo-immunotherapie hebben ontvangen gedurende 6 cycli (met of zonder nog 2 cycli rituximab) voor een niet eerder behandelde ziekte
• R-CHOP (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristinesulfaat en prednison)
• DA-EPOCH-R
• Polatuzumab-R-CHP
• Hebben een volledige metabole respons bereikt volgens de Lugano-criteria4 aan het einde van de evaluatie van de behandelingsrespons na de eerstelijnsbehandeling
• MRD-positief aan het einde van de eerstelijnsbehandeling (ongeacht het ctDNA-niveau) door PhasEDseg-assay12
• Prestatiestatus ≤2 op de ECOG-schaal
• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥0,5 x 109/l *

  ¡ *Groeifactor toegestaan ​​tijdens screening

• Aantal bloedplaatjes ≥50 x 109/l
• Hemoglobine ≥8 g/dl
• Totaal bilirubine ≤ 3 ULN, tenzij consistent met dat van Gilbert
• AST en ALT ≤ 3x bovengrens van normaal (ULN)
• Alkalische fosfatase < 2,5 ULN
• Creatinineklaring >30 ml/min berekend met aangepaste Cockcroft-Gault-formule
• Cardiale ejectiefractie ≥ 40%, geen bewijs van pericardiale effusie (behalve sporen of fysiologisch) zoals bepaald door een echocardiogram (ECHO), en geen klinisch significante elektrocardiogram (ECG) bevindingen
• Alle vakken moeten
• Ga akkoord om geen bloed te doneren tijdens de onderzoeksbehandeling, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Vrouwen moeten ermee instemmen geen borstvoeding te geven tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 2 maanden na stopzetting van glofitamab.
• De effecten van glofitamab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken. {hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en voor de duur van de deelname aan de studie.

(Zie Beleid inzake zwangerschapsbeoordeling MD Anderson Institutioneel beleid nr. CLN1114). Dit omvat alle vrouwelijke patiënten, tussen het begin van de menstruatie (zo vroeg als 8 jaar oud) en 55 jaar, tenzij de patiënt zich presenteert met een toepasselijke uitsluitingsfactor, die een van de volgende kan zijn:

• Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende meer dan of gelijk aan 12 opeenvolgende maanden).
• Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie.
• Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en estradiol in de menopauze, die volledige bekkenradiatietherapie hebben gekregen).
• Geschiedenis van bilaterale afbinden van de eileiders of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP ˜) moeten:
• Eén negatieve zwangerschapstest via serum of urine hebben voordat u met de onderzoekstherapie begint. Zij moet akkoord gaan met doorlopende zwangerschapstests tijdens het onderzoek, vóór dag 1 van elke cyclus en na het einde van de onderzoekstherapie. Dit geldt zelfs als de proefpersoon zich werkelijk onthoudt* van heteroseksueel contact.
• Effectieve anticonceptie moet worden gebruikt tot ten minste 18 maanden na de voorbehandeling met obinutuzumab, 2 maanden na de laatste dosis glofitamab of 3 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing), afhankelijk van wat het langst is.
• Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring), spiraaltje (IUD), afbinden van de eileiders of hysterectomie, SubjecUPartner post-vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva en condooms plus zaaddodend middel. Het niet deelnemen aan seksuele activiteiten gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van de drugs is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Mannelijke proefpersonen moeten:
• Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen om óf volledig onthouding te blijven óf effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf de screening tot ten minste 3 maanden na de voorbehandeling met obinutuzumab, 2 maanden na de laatste dosis glofitamab, of 2 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing), afhankelijk van wat van toepassing is. is langer. Mannen moeten in dezelfde periode afzien van het doneren van sperma.
• De patiënt moet bereid en in staat zijn de protocolbehandeling en procedures na te leven.
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Met radiologisch bevestigde recidiverende/refractaire ziekte.
• Patiënten die niet hersteld zijn van niet-hematologische bijwerkingen als gevolg van eerdere eerstelijnstherapie (d.w.z. die resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia.
• Bekend lymfoom van het centrale zenuwstelsel of leptomeningeale ziekte.
• Verdachte gevallen aan het einde van de behandeling vanaf de eerstelijnsbehandeling moeten worden geëvalueerd met een MRI van de hersenen, met of zonder houtpunctie.
• Elke voorgeschiedenis van een andere maligniteit naast 8-NHL, tenzij de patiënt al ≥ 3 jaar ziektevrij is en volgens de behandelend arts een laag risico op herhaling loopt, behalve:
• Adequaat behandelde gelokaliseerde huidkanker zonder tekenen van ziekte.
• Adequaat behandeld baarmoederhalscarcinoom in situ zonder tekenen van ziekte.
• Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van orgaansystemen die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou kunnen brengen, of de onderzoeksresultaten in onnodig gevaar zou kunnen brengen.
• Ongecontroleerd humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of actief hepatitis C-virus, of actieve hepatitis B-virusinfectie, of een ongecontroleerde actieve significante infectie, inclusief vermoedelijke of bevestigde JC-virusinfectie en SARS-CoV2.
• Patiënten met een inactieve hepatitis B-infectie moeten zich houden aan hepatitis B-reactiveringsprofylaxe, tenzij dit gecontra-indiceerd is. De behandeling en monitoring van hepatitis B zullen de institutionele praktijkstandaard volgen. Hepatitis B- of C-serologische status: personen die positief zijn voor het hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) en die oppervlakte-antigeen-negatief zijn, moeten een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) ondergaan. Degenen die hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg)-positief of hepatitis B-PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C-antilichamen, moeten een negatief PCR-resultaat hebben. Degenen die hepatitis C PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Personen met een voorgeschiedenis van Hepatitis C die een antivirale behandeling hebben gekregen, komen in aanmerking zolang de PCR negatief is.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties of intolerantie voor anti-CD20 monoklonale antilichaamtherapie of een bispecifiek antilichaam.
• Voorgeschiedenis van immunodeficiëntie (met uitzondering van hypogammaglobulinemie) of gelijktijdige systemische immunosuppressieve therapie (bijv. ciclosporine, tacrolimus, enz., of chronische toediening van glucocorticoïde equivalent van >10 mg/dag prednison) binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van van steroïden gebruikt voor IV-contrastallergie. Bovendien is het gebruik van inhalatie-, topische, intranasale corticosteroïden of lokale injectie van steroïden (bijv. intra-articulaire injectie) toegestaan.
• Klinisch significante hart- en vaatziekten zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of een klasse 3 (matige) of klasse 4 (ernstige) hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA) Functionele classificatie. Proefpersonen met gecontroleerd, asymptomatisch hartfalen tijdens de screening kunnen zich inschrijven voor het onderzoek.
• Voorgeschiedenis van een beroerte, epilepsiestoornis of patiënten die anti-epileptische therapie nodig hebben of een intracraniale bloeding binnen 18 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Zogende of zwangere proefpersonen. Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten vanwege onbekend potentieel voor teratogene of abortieve effecten door glofitamab. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met glofitamab, dient de borstvoeding te worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met glofitamab. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Bloedtransfusie gehad binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Toediening van een onderzoeksmiddel binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Patiënten die binnen 28 dagen een grote operatie hebben ondergaan, of een kleine operatie binnen 3 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling of de verwachting dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin tijdens het onderzoek nodig zal zijn.
• Patiënten die chronische corticosteroïden gebruiken voor andere ziekten, tenzij toegediend in een dosis equivalent aan < 10 mg/dag prednison. Voor corticosteroïden geldt prednisolon >20 mg per dag (of equivalent) als immunosuppressief en is daarom uitgesloten voor dit gebruik. Let op: corticosteroïden in elke dosis zijn toegestaan ​​voor de controle van lymfoomgerelateerde symptomen, inclusief tijdens screening, en voor profylaxe of behandeling van bijwerkingen tijdens de studie.
• Voorafgaande blootstelling aan CD20 x CD3 bispecifieke antilichamen, onafhankelijk van de indicatie.
• Patiënten die zich zorgen maken over de nauwkeurige beoordeling van neurotoxiciteit.
• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte die de afgelopen twee jaar een systemische behandeling nodig heeft gehad (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.