Fáze 2 studie glofitamabu pro minimální reziduální onemocnění u pacientů s velkobuněčným B-lymfomem

Kritéria zahrnutí:

• Věk ≥18 let
• Histologicky diagnostikováno
• Difuzní velkobuněčný B-lymfom jinak blíže neurčený (NOS) popř
• High grade B-lymfocytární lymfom (přestavby NOS nebo MYC a BCL2) popř
• Transformovaný velkobuněčný B-lymfom z indolentních lymfomů (ale ne Waldenstromova makroglobulinémie/lymfoplasmacytický lymfom)
• Absolvovali chemoimunoterapii první linie standardní péče na bázi antracyklinů po dobu 6 cyklů (s nebo bez dalších 2 cyklů rituximabu) pro dříve neléčené onemocnění
• R-CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin sulfát a prednison)
• DA-EPOCH-R
• Polatuzumab-R-CHP
• Dosáhli kompletní metabolické odpovědi podle Luganových kritérií4 na konci hodnocení odpovědi na léčbu po léčbě první linie
• MRD pozitivní na konci léčby první linie (bez ohledu na hladinu ctDNA) pomocí testu PhasEDseg12
• Stav výkonu ≤2 na stupnici ECOG
• Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥0,5 x 109/l *

  ¡ *Růstový faktor povolen během screeningu

• Počet krevních destiček ≥50 x 109/l
• Hemoglobin ≥8 g/dl
• Celkový bilirubin ≤ 3 ULN, pokud není v souladu s Gilbertovou
• AST a ALT ≤ 3x horní hranice normálu (ULN)
• Alkalická fosfatáza < 2,5 ULN
• Clearance kreatininu >30 ml/min vypočtená podle upraveného Cockcroft-Gaultova vzorce
• Srdeční ejekční frakce ≥ 40 %, bez známek perikardiálního výpotku (kromě stopového nebo fyziologického) podle echokardiogramu (ECHO) a bez klinicky významných nálezů na elektrokardiogramu (EKG)
• Všechny předměty musí
• Souhlasíte s tím, že se zdržíte darování krve během studijní léčby, během přerušení dávkování a po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
• Ženy musí souhlasit s tím, že se zdrží kojení během účasti ve studii a alespoň 2 měsíce po ukončení podávání glofitamabu.
• Účinky glofitamabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce {hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studia a po dobu účasti na studiu.

(Viz Zásady hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny pacientky mezi začátkem menstruace (již ve věku 8 let) a 55 lety, pokud se u pacientky nevyskytuje příslušný vylučující faktor, kterým může být jeden z následujících:

• Postmenopauzální (žádná menstruace po dobu delší nebo rovnající se 12 po sobě jdoucím měsícům).
• Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie.
• Selhání vaječníků (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, kteří podstoupili radiační terapii celé pánve).
• Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu.
• Ženy ve fertilním věku (FCBP ˜) musí:
• Před zahájením studijní terapie si udělejte jeden negativní těhotenský test ze séra nebo moči. Musí souhlasit s pokračujícím těhotenským testováním v průběhu studie, před 1. dnem každého cyklu a po ukončení studijní terapie. To platí i v případě, že subjekt praktikuje skutečnou abstinenci* od heterosexuálního kontaktu.
• Účinná antikoncepce by měla být používána alespoň 18 měsíců po předléčbě obinutuzumabem, 2 měsíce po poslední dávce glofitamabu nebo 3 měsíce po poslední dávce tocilizumabu (pokud je to relevantní), podle toho, co je delší.
• Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko {IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, SubjecUPartner po vasektomii, implantabilní nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drog je přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Muži musí:
• Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že buď zůstanou úplnou abstinencí, nebo budou používat účinnou antikoncepci od screeningu alespoň 3 měsíce po předléčbě obinutuzumabem, 2 měsíce po poslední dávce glofitamabu, 2 měsíce po poslední dávce tocilizumabu (pokud je to relevantní), podle toho, co je delší. Muži se musí ve stejném období zdržet darování spermatu.
• Pacient musí být ochoten a schopen dodržovat protokolární léčbu a postupy.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Mít radiologicky potvrzené relapsující/refrakterní onemocnění.
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nehematologických AE v důsledku předchozí terapie první linie (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie.
• Známý lymfom centrálního nervového systému nebo leptomeningeální onemocnění.
• Podezřelý případ na konci léčby z léčby první linie by měl být vyhodnocen pomocí MRI mozku s lumbální punkcí nebo bez ní.
• Jakákoli předchozí anamnéza jiné malignity kromě 8-NHL, pokud pacient nebyl bez onemocnění ≥ 3 roky a ošetřující lékař měl pocit, že má nízké riziko recidivy, s výjimkou:
• Adekvátně léčená lokalizovaná rakovina kůže bez známek onemocnění.
• Adekvátně léčený karcinom děložního hrdla in situ bez známek onemocnění.
• Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
• Nekontrolovaný virus lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní virus hepatitidy C nebo aktivní infekce virem hepatitidy B nebo jakákoli nekontrolovaná aktivní významná infekce, včetně podezření nebo potvrzené infekce virem JC a SARS-CoV2.
• Pacienti s neaktivní infekcí hepatitidy B musí dodržovat profylaxi reaktivace hepatitidy B, pokud to není kontraindikováno. Léčba a sledování hepatitidy B se bude řídit standardem ústavní praxe. Sérologický stav hepatitidy B nebo C: jedinci, kteří jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a kteří jsou negativní na povrchový antigen, budou muset mít negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). Ti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) nebo pozitivní na PCR hepatitidy B, budou vyloučeni. Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít negativní výsledek PCR. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni. Subjekty s anamnézou hepatitidy C, kteří dostávali antivirovou léčbu, jsou způsobilí, pokud je PCR negativní.
• Závažné alergické nebo anafylaktické reakce nebo intolerance na terapii monoklonálními protilátkami anti-CD20 nebo jakoukoli bispecifickou protilátkou v anamnéze.
• Imunodeficience v anamnéze (s výjimkou hypogamaglobulinémie) nebo souběžná systémová imunosupresivní léčba (např. cyklosporin, takrolimus atd., nebo chronické podávání ekvivalentu glukokortikoidů >10 mg/den prednisonu) do 28 dnů od první dávky studovaného léku s výjimkou steroidu používaného pro intravenózní kontrastní alergii. Kromě toho je povoleno použití inhalačních, topických, intranazálních kortikosteroidů nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce).
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice New York Heart Association (NYHA) Funkční klasifikace. Do studie se mohou zapsat subjekty s kontrolovaným asymptomatickým srdečním selháním během screeningu.
• Anamnéza mrtvice, záchvatové poruchy nebo pacientů vyžadujících antiepileptickou léčbu nebo intrakraniální krvácení během 18 měsíců před vstupem do studie.
• Kojící nebo těhotné subjekty. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny pro neznámý potenciál teratogenních nebo abortivních účinků glofitamabu. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky glofitamabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena glofitamabem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Dostal krevní transfuzi do 14 dnů po první dávce studovaného léku.
• Podávání jakékoli zkoumané látky do 28 dnů od první dávky studovaného léčiva.
• Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok do 28 dnů nebo menší chirurgický zákrok do 3 dnů po první dávce studovaného léku.
• Podávání živé, oslabené vakcíny během 4 týdnů před prvním podáním studijní léčby nebo očekávání, že taková živá oslabená vakcína bude během studie vyžadována.
• Pacienti užívající chronické kortikosteroidy pro jiná onemocnění, pokud nejsou podávány v dávce ekvivalentní < 10 mg/den prednisonu. U kortikosteroidů se prednisolon >20 mg denně (nebo ekvivalent) kvalifikuje jako imunosupresivní, a proto je pro toto použití vyloučen. Poznámka: Kortikosteroidy v jakékoli dávce jsou povoleny pro kontrolu symptomů souvisejících s lymfomem, včetně během screeningu, a pro profylaxi nebo léčbu AE během studie.
• Předchozí expozice bispecifickým protilátkám CD20 x CD3, nezávisle na indikaci.
• Pacienti, kteří mají zájem o přesné posouzení neurotoxicity.
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.