HPV感染に対するC14の耐性と有効性 (PREPAP)

1. 合理的:

   ヒトパピローマウイルス (HPV) グループには、200 の既知のウイルスが含まれます。 高リスクHPV感染が持続すると子宮頸がんを引き起こす可能性があり、外陰部、膣、口/喉、陰茎、肛門のがんと関連しています。 先進国には、ガーダシルワクチンやサーバリックスワクチンなど、HR-HPV に対する効果的な予防介入が存在します。 これらの介入はサハラ以南のアフリカで大きな格差を持って実施されており、アフリカでは多くのアフリカ人女性が子宮頸部ウイルス量の高いHR-HPVや前がん性病変、異形成病変を抱えている。 抗菌分子の使用は、これらの女性の管理を改善する 1 つの方法であると思われます。

   したがって、モノテルペノイドのテトラアスコルボカンフォレート亜鉛（「C14」）は、多面的な抗菌特性を備えています。 いくつかの in vitro 実験では、HIV (Shattock、1997; Barré-Sinoussi、2008) および HPV (Mboumba Bouassa、2021) に対する C14 の殺ウイルス活性が実証されています。 現在、大規模な試験を通じてC14の開発を促進することを目的として、生殖器発がん性HPV負荷（HR-HPV）および子宮頸部前がん病変に対するC14の耐性効果に関する第I/II相臨床試験が計画されている。

2. 目的

   2.1.一般的な目的

   この研究は、発癌性 HPV に対する潜在的な殺菌剤または治療薬としての C14 の in vivo 評価を通じて、子宮頸癌による死亡率の低下に貢献することを目的としています。

   2.2.具体的な目標:

   • C14がHR-HPVの生殖器ウイルス量を減少させ、子宮頸部の低悪性度異形成病変を治療するのに有効であるかどうかを判断する。
   • ボランティアにおける C14 の忍容性を評価します。
3. メソッド

3.1.研究デザイン

本研究は二重盲検ランダム化プラセボ対照臨床試験です。 対象となるのはコンゴ民主共和国のブニアにある保健センター、ポリクリニック・シタデルの患者66人。 主要アウトカム測定のための最終データ収集を考慮すると、この期間は 18 週間続くと推定されています。

3.2.参加者

1. 包含基準:

   対象となるのは、性的に活動的な女性全員で、年齢は30歳以上で、研究に参加することにインフォームドコンセントを与える人たちです。

   この対象集団の理由は、HPV 感染の自然史に基づいています。 HPVは、約15～20歳の性行為の開始時に感染します。 若い年齢では有病率が非常に高く、ほとんどの女性は数年後には自然にウイルスを排除するため、多くの場合一過性です。 HPV感染が持続すると、子宮頸がんにつながるまでに平均10年かかる可能性があります。 したがって、検査は性的デビューから10年後、この場合は25歳から30歳以降に開始されると予測されています。

2. 除外基準:

妊娠中、授乳中、産後の女性は研究に参加できません。 子宮頸がんの疑いがある場合、または診断された場合、女性たちは適切な管理のために三次病院に紹介されます。 他の除外基準には、過去の子宮頸部手術、重篤な疾患の病歴、他の抗ウイルス薬の摂取または適用、既知または疑いのある治験製品またはその成分に対するアレルギーまたは有害反応、および研究プロトコールに従うことができない女性が含まれます。

3.3.ランダム化手順

参加者はブロックのランダム化を通じて 1:1 の比率でランダム化されます。 適格な参加者は、連続番号が付けられた密封されたランダム化封筒を使用して、2 つの自己テスト グループ、C14 グループまたはプラセボ グループのいずれかにランダムに割り当てられました。

3.4.手続きとフォローアップ

研究開始前に、調査に関わる医師や看護師向けに基礎研修が実施される。 このトレーニングでは、適正臨床基準 (GCP)、膣ベール (V-V-Veil Up) および Thinprep サイトブラシを使用したサンプル採取、酢酸適用後の視覚検査 (VIA) および凍結療法の手順について説明します。

試験の予備段階では、当社の基準を満たす少なくとも 420 人の女性を将来的に採用する予定です。 正式なインフォームドコンセントが得られ、子宮頸がんの診断と、子宮頸がんの前がん病変の可能性がある場合の早期治療の重要性についての教育が提供されます。 資格のあるボランティアは、地域ベースの子宮頸がん検診プログラム (VIA) に参加するよう招待されます。 次に、子宮頸膣分泌物の自己採取用の医療機器 (Vaginal Veil Collector V-Veil Up UP2™、VVeil-Up Production SRL、ルーマニア) を使用して、HR-HPV の一次分子スクリーニングが実行されます。 子宮頸部膣分泌物は、Singu 20 抽出装置 (Singuway、中国深セン) および QuantGene 9600 サーモサイクラー (Bioer Technology、杭州、中国) を使用して PCR 分析の前に CytAll 輸送培地に沈着します。 少なくとも 1 つの HR-HPV が存在する場合（Ct < 33 の HPV 検査陽性）、適格な参加者は婦人科テーブル上で砕石位に横たわります。 膣に挿入した検鏡で子宮頸部を露出させた後、医師は子宮頸部の細胞学的分析のために Thinprep PreservCyt® ソリューション (Hologic、米国マールボロ) を使用して子宮頸部サンプルを採取します。 子宮頸部病変は、Bethesda 分類に従って解釈されます。

試験段階は、1% C14 5ml を 1 日 2 回、7 日間、病院で膣注射器で投与することから構成され、最終月経期間 (S1) 直後の周期の卵胞期に最初の治療を開始し、2 番目の治療を開始します。翌月 (S5)、3 回目の治療は 4 週間後 (S9)、最後の治療は 8 週間後 (S13) です。 HPV分子検査と子宮頸部塗抹標本による婦人科的追跡調査は、S2、S6、S10、S14の各治療コースの2日後と、最後の治療コースの2週間後(S16)に行われます。 各治療期間中、および各性器綿棒採取前の少なくとも 72 時間は、無防備な性交は許可されません。

第I相試験は、最初の治療コースの後に耐性試験を実施します。 すべての参加者は、健康診断中に WHO の臨床耐性グリッドのアンケートに記入します。 身体検査と膣鏡検査が行われ、その後、炎症誘発性マーカー、全身マーカー、子宮頸膣マーカーの検査、血液検査、肝臓検査、腎臓検査が行われます。

第 II 相試験は、各治療コース (4 コース) 後の有効性試験であり、2 つの試験群間で C14 の有効性を比較します。 エンドポイントはウイルス学的（生殖器 HR-HPV 負荷）および細胞学的です。 細胞学的対照は試験開始から6か月後と1年後に実施されます。

3.5.統計分析

データは、le Kobo Collect KoboCollect ソフトウェアを使用して Excel データベースに収集され、分析は SPSS 20.0 (IBM、アトランタ、米国) で実行されます。 比率は、x2 検定またはフィッシャーの正確検定 (必要な場合) を使用して比較されます。 スチューデントの t 検定は連続変数に使用されます。 マクネマー検査は、必要に応じて患者内比較に使用されます。 非正規分布変数は変換されるか、ノンパラメトリック検定 (Wilcoxon または Kruskal-Wallis) が使用されます。 段階的な多変量解析が実行され、次数 2 までのすべての可能な相互作用がテストされます。 報告されるすべての P 値は両側になります。 すべての統計分析において、P 値 ≤0.05 は統計的に有意であるとみなされます。

3..6. 倫理的問題 PREPAP 研究は、キサンガニ大学とブニア大学の両方の施設倫理委員会によって承認されています。 この宣言は、「ヘルシンキ宣言」およびその後の関連修正の原則に完全に同意して実施されます。 すべての参加者は、治験に参加する前に書面によるインフォームドコンセントを提出します。