C14:n sietokyky ja tehokkuus HPV-infektioon (PREPAP)

1. Rationaalinen:

   Ihmisen papilloomavirus (HPV) -ryhmään kuuluu 200 tunnettua virusta. Jatkuva korkean riskin HPV-infektio voi aiheuttaa kohdunkaulan syöpää, ja se liittyy vulvan, emättimen, suun/kurkun, peniksen ja peräaukon syöpiin. Kehittyneissä maissa on tehokkaita ehkäiseviä toimenpiteitä HR-HPV:tä vastaan, kuten Gardasil- ja Cervarix-rokotteet. Näitä interventioita toteutetaan hyvin epätasaisesti Saharan eteläpuolisessa Afrikassa, jossa monilla afrikkalaisilla naisilla on suuri kohdunkaulan viruskuorma HR-HPV:tä ja syöpää edeltäviä ja dysplastisia leesioita. Antimikrobisten molekyylien käyttö näyttäisi olevan yksi tapa parantaa näiden naisten hoitoa.

   Monoterpenoidisella sinkkitetra-askorbokamforaatilla ("C14") on siten pleiotrooppisia antimikrobisia ominaisuuksia. Useat in vitro -kokeet ovat osoittaneet C14:n virisidisen aktiivisuuden HIV:tä (Shattock, 1997; Barré-Sinoussi, 2008) ja HPV:tä (Mboumba Bouassa, 2021) vastaan. Nyt suunnitellaan vaiheen I/II kliinistä tutkimusta C14:n sietokyvyn tehosta sukupuolielinten onkogeeniseen HPV-kuormaan (HR-HPV) ja syöpää edeltäviin kohdunkaulan leesioihin, jotta C14:n kehittymistä voitaisiin tehostaa suuremman mittakaavan tutkimuksen avulla.

2. Tavoitteet

   2.1. Yleinen tavoite

   Tällä tutkimuksella pyritään vähentämään kohdunkaulan syövän kuolleisuutta arvioimalla in vivo C14 mahdollisena mikrobisidina tai terapeuttisena lääkkeenä onkogeenista HPV:tä vastaan.

   2.2. Erityistavoitteet:

   • Selvitä, onko C14 tehokas vähentämään HR-HPV:n sukupuolielinten viruskuormaa ja hoidettaessa kohdunkaulan matala-asteisia dysplastisia vaurioita;
   • Arvioi C14:n siedettävyys vapaaehtoisten keskuudessa.
3. menetelmät

3.1. Opintojen suunnittelu

Tämä tutkimus on kaksoissokkoutettu satunnaistettu lumekontrolloitu kliininen tutkimus. Siihen kuuluu 66 potilasta Polyclinique Citadellessa, terveyskeskuksessa Buniassa Kongon demokraattisessa tasavallassa. Sen arvioidaan kestävän 18 viikkoa, kun otetaan huomioon lopullinen tiedonkeruu ensisijaisia ​​tulosmittauksia varten.

3.2. Osallistujat

1. Sisällön kriteerit:

   Kohderyhmänä ovat kaikki seksuaalisesti aktiiviset naiset, vähintään 30-vuotiaat ja jotka antavat tietoisen suostumuksensa osallistua tutkimukseen.

   Syy tähän kohderyhmään perustuu HPV-infektion luonnolliseen historiaan. HPV hankitaan seksuaalisen toiminnan alkaessa, joka tapahtuu noin 15-20 vuoden iässä. Sen esiintyvyys on erittäin korkea nuorempana ja usein ohimenevä, koska useimmat naiset eliminoivat viruksen spontaanisti muutaman vuoden kuluttua. Kun se jatkuu, HPV-infektio voi kestää keskimäärin 10 vuotta johtaa kohdunkaulan syöpään. Näin ollen testauksen ennustetaan alkavan 10 vuotta myöhemmin seksuaalisen debyytin jälkeen, tässä tapauksessa 25-30 vuoden iässä eteenpäin.

2. Poissulkemiskriteerit:

Raskaana olevia, imettäviä ja synnytyksen jälkeen olevia naisia ​​ei hyväksytä tutkimukseen. Jos epäillään tai diagnosoidaan kohdunkaulan syöpää, naiset ohjataan korkea-asteen sairaalaan asianmukaista hoitoa varten. Muita poissulkemiskriteerejä ovat: aiempi kohdunkaulan leikkaus, sairaushistoria vakavista sairauksista, muiden viruslääkkeiden nauttiminen tai käyttö, tiedetty tai epäilty allerginen tai haitallinen vaste tutkimustuotteelle tai sen komponenteille ja naiset, jotka eivät pysty noudattamaan tutkimusprotokollaa.

3.3. Satunnaistusmenettelyt

Osallistujat satunnaistetaan suhteessa 1:1 lohkosatunnaistuksen kautta. Tukikelpoiset osallistujat jaettiin satunnaisesti toiseen kahdesta itsetestausryhmästä, C14- tai lumeryhmästä, käyttäen peräkkäin numeroituja suljettuja satunnaiskirjekuoria.

3.4. Menettelyt ja seuranta

Ennen tutkimuksen alkamista tutkimukseen osallistuville lääkäreille ja sairaanhoitajille järjestetään peruskoulutus. Tämä koulutus kattaa hyvän kliinisen käytännön (GCP), näytteenoton emättimen hunnulla (V-V-Veil Up) ja Thinprep-sytoharjoilla sekä visuaalisen tarkastuksen menettelyt etikkahapon (VIA) ja kryoterapian jälkeen.

Kokeen alustavassa vaiheessa rekrytoidaan vähintään 420 kriteerimme täyttävää naista. Muodollinen tietoinen suostumus hankitaan ja koulutusta kohdunkaulan syövän diagnosoinnin ja ehkäisyn tärkeydestä mahdollisten syöpää edeltävien kohdunkaulan leesioiden varhaisessa hoidossa. Tukikelpoiset vapaaehtoiset kutsutaan osallistumaan paikalliseen kohdunkaulan syövän seulontaohjelmaan (VIA). Tämän jälkeen suoritetaan primaarinen molekyyliseulonta HR-HPV:lle käyttämällä lääketieteellistä laitetta kohdunkaulan eritteiden itsenäytteenottoon (Vaginal Veil Collector V-Veil Up UP2™, VVeil-Up Production SRL, Romania). Kohdunkaulan emättimen eritteet talletetaan CytAll-kuljetusalustaan ​​ennen PCR-analyysiä käyttämällä Singu 20 -uutolaitetta (Singuway, Shenzhen, Kiina) ja QuantGene 9600 -lämpösyklilaitetta (Bioer Technology, Hangzhou, Kiina). Jos potilaalla on vähintään yksi HR-HPV (positiivinen HPV-testi, jonka Ct < 33), osallistujat makaavat litotomia-asennossa gynekologisella pöydällä. Kun kohdunkaula on paljastettu emättimeen työnnetyllä tähystimellä, lääkäri ottaa kohdunkaulan näytteen käyttämällä Thinprep PreservCyt® -liuosta (Hologic, Marlborough, USA) kohdunkaulan sytologista analyysiä varten. Kohdunkaulan leesiot tulkitaan Bethesda-luokituksen mukaan.

Kokeiluvaihe koostuu sairaalan antamisesta emätinruiskulla 5 ml 1 % C14:ää kahdesti päivässä 7 päivän ajan. Ensimmäinen hoito aloitetaan syklin follikulaarisessa vaiheessa, juuri viimeisten kuukautisten jälkeen (S1), toinen hoito. seuraava kuukausi (S5), kolmas hoito 4 viikkoa myöhemmin (S9) ja viimeinen hoito 8 viikkoa myöhemmin (S13). Gynekologinen seuranta HPV-molekyylitesteillä ja kohdunkaulan sivelynäytteellä tehdään kaksi päivää kunkin hoitojakson jälkeen S2, S6, S10, S14 ja 2 viikkoa viimeisen hoitojakson jälkeen (S16). Suojaamaton sukupuoliyhdyntä ei ole sallittu jokaisen hoitojakson aikana eikä vähintään 72 tuntia ennen jokaista sukupuolielinten pyyhkäisyä.

Vaiheen I koe on toleranssitesti ensimmäisen hoitojakson jälkeen. Kaikki osallistujat täyttävät WHO:n kliinisen toleranssiruudukon kyselylomakkeen lääkärintarkastuksen aikana. Tehdään fyysiset ja kolposkopiset tutkimukset, joita seuraa tulehdusta edistävien, systeemisten ja kohdunkaulan ja emättimen merkkiaineiden määritys sekä hematologinen, maksa- ja munuaistarkastus.

Vaiheen II tutkimus on tehokkuustutkimus jokaisen hoitojakson (neljä hoitojaksoa) jälkeen, ja siinä verrataan C14:n tehoa kahden tutkimushaaran välillä. Päätepisteet ovat virologisia (sukupuolielinten HR-HPV-kuorma) ja sytologisia. Sytologiset kontrollit suoritetaan kuuden kuukauden ja vuoden kuluttua kokeen alkamisesta.

3.5. Tilastolliset analyysit

Tiedot kerätään Excel-tietokantaan le Kobo collection KoboCollect -ohjelmistolla ja analyysit suoritetaan SPSS 20.0:lla (IBM, Atlanta, USA). Suhteita verrataan käyttämällä x2- tai Fisherin tarkkoja testejä (tarvittaessa). Jatkuville muuttujille käytetään Studentin t-testiä. Mc Nemar -testiä käytetään potilaan sisäisiin vertailuihin tarvittaessa. Ei-normaalisti jakautuneita muuttujia muunnetaan tai käytetään ei-parametrisia testejä (Wilcoxon tai Kruskal-Wallis). Vaiheittaiset monimuuttuja-analyysit suoritetaan ja kaikki mahdolliset vuorovaikutukset tilaukseen 2 asti testataan. Kaikki raportoidut P-arvot ovat kaksipuolisia. Kaikissa tilastollisissa analyyseissä P-arvoa ≤ 0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä.

3...6 Eettiset kysymykset PREPAP-tutkimuksen ovat hyväksyneet sekä Kisanganin yliopiston että Bunian yliopiston institutionaaliset eettiset komiteat. Se toteutetaan täysin "Helsingin julistuksen" ja myöhempien asiaa koskevien muutosten periaatteiden mukaisesti. Kaikki osallistujat antavat kirjallisen suostumuksen ennen kokeeseen osallistumista.