HPV 감염에 대한 C14의 내성 및 유효성 (PREPAP)

1. 합리적인 :

   인유두종바이러스(HPV) 그룹에는 200개의 알려진 바이러스가 포함됩니다. 지속적인 고위험 HPV 감염은 자궁경부암을 유발할 수 있으며 외음부암, 질암, 입/인후암, 음경 및 항문암과 관련이 있습니다. HR-HPV에 대한 효과적인 예방 개입은 Gardasil 및 Cervarix 백신과 같은 선진국에 존재합니다. 이러한 개입은 많은 아프리카 여성이 HR-HPV의 높은 자궁 경부 바이러스 부하와 전암성 및 이형성 병변을 가지고 있는 사하라 이남 아프리카에서 큰 격차로 시행됩니다. 항균 분자의 사용은 이러한 여성의 관리를 개선하는 한 가지 방법인 것으로 보입니다.

   따라서 모노테르페노이드 아연 테트라-아스코르보-캠포레이트("C14")는 다발성 항균 특성을 보유합니다. 여러 시험관 내 실험에서 HIV(Shattock, 1997; Barré-Sinoussi, 2008) 및 HPV(Mboumba Bouassa, 2021)에 대한 C14의 살바이러스 활성이 입증되었습니다. 생식기 발암성 HPV 부하(HR-HPV) 및 전암성 자궁 경부 병변에 대한 C14의 내성 효능에 대한 1상/2상 임상 시험이 이제 더 큰 규모의 시험을 통해 C14의 개발을 촉진할 목적으로 구상되고 있습니다.

2. 목표

   2.1. 일반 목표

   이 연구의 목적은 발암성 HPV에 대한 잠재적인 살균제 또는 치료 약물로서 C14의 생체 내 평가를 통해 자궁경부암 이환율 감소에 기여하는 것입니다.

   2.2. 구체적인 목표:

   • C14가 HR-HPV의 생식기 바이러스 부하를 감소시키고 자궁 경부의 저등급 이형성 병변을 치료하는 데 효과적인지 여부를 결정합니다.
   • 지원자들 사이에서 C14의 내약성을 평가합니다.
3. 행동 양식

3.1. 연구 설계

본 연구는 이중 맹검 무작위 위약 대조 임상 시험입니다. 여기에는 콩고민주공화국 부니아(Bunia)의 의료센터인 폴리클리니크 시타델(Polyclinique Citadelle)의 환자 66명이 포함됩니다. 1차 결과 측정을 위한 최종 데이터 수집을 고려하면 약 18주 정도 소요될 것으로 추정됩니다.

3.2. 참가자들

1. 포함 기준:

   대상 집단은 성적으로 활동하는 모든 여성으로, 최소 30세 이상이며 연구 참여에 대한 사전 동의를 제공합니다.

   이 대상 집단에 대한 이유는 HPV 감염의 자연사에 근거합니다. HPV는 약 15~20세에 성행위가 시작될 때 감염됩니다. 젊은 나이에 유병률이 매우 높으며 대부분의 여성이 몇 년 후에 자발적으로 바이러스를 제거하기 때문에 일시적인 경우가 많습니다. HPV 감염이 지속되면 자궁경부암으로 이어지는 데 평균 10년이 걸릴 수 있습니다. 따라서 이 경우 성 데뷔 후 10년 뒤인 25~30세부터 검사가 시작될 것으로 예상된다.

2. 제외 기준:

임신, 모유 수유 및 산후 여성은 연구에 참여하지 않습니다. 자궁경부암이 의심되거나 진단된 경우, 여성은 적절한 관리를 위해 3차 병원으로 이송됩니다. 기타 제외 기준에는 이전의 자궁경부 수술, 심각한 질병의 병력, 다른 항바이러스제의 섭취 또는 적용, 연구 제품이나 그 구성 요소에 대한 알레르기 또는 부작용이 알려지거나 의심되는 경우, 연구 프로토콜을 따를 수 없는 여성이 포함됩니다.

3.3. 무작위화 절차

참가자는 블록 무작위화를 통해 1:1 비율로 무작위화됩니다. 적격 참가자는 순차적으로 번호가 매겨진 봉인된 무작위 봉투를 사용하여 두 개의 자가 테스트 그룹, C14 그룹 또는 위약 그룹 중 하나에 무작위로 배정되었습니다.

3.4. 절차 및 후속 조치

연구가 시작되기 전에 설문조사에 참여하는 의사와 간호사를 대상으로 기본 교육이 구성됩니다. 이 교육에서는 우수 임상 관리 기준(GCP), 질 베일(V-V-Veil Up) 및 Thinprep 사이토브러시를 사용한 샘플 수집, 아세트산(VIA) 적용 후 육안 검사 및 냉동 요법 절차를 다룹니다.

임상시험의 예비 단계에는 우리의 기준을 충족하는 최소 420명의 여성을 모집하는 것이 포함될 것입니다. 공식적인 동의를 얻고, 자궁경부암 진단 및 예방과 암 전 단계의 자궁경부 병변의 조기 치료의 중요성에 대한 교육이 제공됩니다. 자격을 갖춘 자원봉사자는 지역사회 기반 자궁경부암 검진 프로그램(VIA)에 참여하도록 초대됩니다. 이후, 자궁경부질 분비물 자가 샘플링용 의료기기(Vaginal Veil Collector V-Veil Up UP2™, VVeil-Up Production SRL, Romania)를 이용하여 HR-HPV에 대한 1차 분자스크리닝을 실시하게 됩니다. 자궁경부 질 분비물은 Singu 20 추출기(Singuway, Shenzhen, China) 및 QuantGene 9600 thermocycler(Bioer Technology, Hangzhou, China)를 사용하여 PCR 분석 전에 CytAll 수송 배지에 침전됩니다. HR-HPV가 하나 이상 있는 경우(Ct < 33의 HPV 검사 양성), 자격을 갖춘 참가자는 부인과 테이블에 쇄석술 자세로 눕게 됩니다. 질에 검경을 삽입하여 자궁경부를 노출시킨 후, 의사는 자궁경부 세포학적 분석을 위해 Thinprep PreservCyt® 용액(Hologic, Marlborough, USA)을 사용하여 자궁경부 샘플을 채취합니다. 경추 병변은 베데스다 분류에 따라 해석됩니다.

시험 단계는 7일 동안 하루에 두 번씩 1% C14 5ml를 질 주사기로 병원 투여하고 주기의 난포 단계 동안 첫 번째 치료를 시작하고 마지막 월경 기간(S1) 직후에 두 번째 치료를 시작하는 것으로 구성됩니다. 다음 달(S5), 4주 후 3차 치료(S9), 8주 후 마지막 치료(S13). HPV 분자 검사 및 자궁 경부 도말 검사를 통한 부인과 후속 조치는 S2, S6, S10, S14의 각 치료 과정 후 2일 및 마지막 치료 과정(S16) 2주 후에 수행됩니다. 각 치료 과정 동안 그리고 각 생식기 면봉 채취 전 최소 72시간 동안 보호되지 않은 성관계는 허용되지 않습니다.

1상 시험은 첫 번째 치료 과정 이후 내성 테스트가 될 것입니다. 모든 참가자는 건강 검진 중에 WHO 임상 내성 그리드 설문지를 작성하게 됩니다. 신체검사 및 질확대경 검사를 실시한 후 전염증성, 전신 및 자궁경부-질 지표 분석, 혈액학적, 간 및 신장 검사를 실시합니다.

2상 시험은 각 치료 과정(4개 과정) 후 두 연구 부문 간 C14의 효능을 비교하는 효능 시험이 될 것입니다. 종말점은 바이러스학적(생식기 HR-HPV 로드) 및 세포학적입니다. 세포학적 대조는 임상시험 시작 후 6개월, 1년 후에 실시할 예정이다.

3.5. 통계 분석

데이터는 le Kobo Collect KoboCollect 소프트웨어를 사용하여 Excel 데이터베이스에 수집되며 분석은 SPSS 20.0(IBM, Atlanta, USA)을 사용하여 수행됩니다. 비율은 x2 또는 Fisher의 정확한 테스트(필요한 경우)를 사용하여 비교됩니다. 연속 변수에는 스튜던트 t-검정이 사용됩니다. 적절한 경우 환자 내 비교를 위해 Mc Nemar 테스트가 사용됩니다. 비정규 분포 변수가 변환되거나 비모수 테스트(Wilcoxon 또는 Kruskal-Wallis)가 사용됩니다. 단계적 다변량 분석이 수행되고 차수 2까지 가능한 모든 상호 작용이 테스트됩니다. 보고된 모든 P 값은 양면입니다. 모든 통계 분석에서 P 값이 0.05 이하이면 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

3..6. 윤리적 문제 PREPAP 연구는 키상가니 대학교(University of Kisangani)와 부니아 대학교(Univwersity of Bunia)의 기관 윤리 위원회의 승인을 받았습니다. 이는 "헬싱키 선언"의 원칙 및 후속 관련 개정 사항에 전적으로 동의하여 수행됩니다. 모든 참가자는 임상시험에 참여하기 전에 서면 동의서를 제공합니다.