活動性脳転移のある非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対するダトポタマブ デルクステカン（Dato-DXd） (TUXEDO-5)

包含基準:

この治験に参加するには、次の基準をすべて満たす必要があります。

1. 参加者は、特定のプロトコル手順を開始する前に、研究の目的を理解し、書面によるインフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名することができなければなりません。
2. ICF署名時に18歳以上の成人女性または男性。
3. 組織学的に記録された非扁平上皮NSCLC。
4. 患者にはBMに起因すると考えられる症状がみられる場合があります。

5. 地元の研究者によると、BMに対する即時の局所療法（脳神経外科、脳放射線療法）の適応はない。

   注: 即時の局所治療が必要な場合は、研究の医療モニターに相談する必要があります。

6. ESMO-EANO ガイドラインに従って、II 型軟髄膜疾患 (LMD) は許可されています (Le Rhun et al., 2023)。

7. 患者は、研究に参加する前に、最新の分析された生検で決定されたAGAの状態を知っていなければならず、NSCLCに関する以下の基準を満たしている必要があります。

   ａ． AGAのない参加者：

   私。上皮成長因子受容体 (EGFR) および未分化リンパ腫キナーゼ (ALK) の陰性検査結果を文書化する必要があります。

   ii. ROS 癌原遺伝子 1 (ROS1)、神経栄養性チロシン受容体キナーゼ (NTRK)、癌原遺伝子 B-raf (BRAF) V600、ヒト上皮成長因子受容体 2 (HER2)、間葉上皮移行 ( MET) トランスフェクション中にエクソン 14 がスキップまたは再配置される (RET)。

   b. AGAの参加者は、EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF V600、HER2、METエクソン14スキッピング、またはRETの、文書化されたアクション可能なゲノム変化を1つ以上持っている必要があります。

8. T1強調ガドリニウム造影MRIで少なくとも1つの測定可能な脳病変が10mm以上あり、神経腫瘍脳転移反応評価（RANO-BM）基準に従って測定可能な疾患。
9. 東部協力腫瘍学グループのパフォーマンス ステータス (ECOG PS) ≤ 2。
10. スクリーニング時の最低余命が6週間以上。

11. AGAのない患者は、進行性または転移性NSCLCに対する以下の事前治療要件のうち1つを満たしている必要があります。

    ａ．過去の唯一の治療法として、α-PD-1/α​​-PD-L1 モノクローナル抗体 (mAb) と組み合わせたプラチナベースの化学療法を受けている。

    私。ステージIIIの疾患に対して維持療法α-PD-1/α​​-PD-L1 mAbによる放射線療法の有無にかかわらず、以前にプラチナベース/化学療法を受けており、プラチナベースの化学療法の最後の投与から6か月以内に再発/進行した参加者が含まれます。

    ii.ステージIIIの疾患に対して放射線療法の有無にかかわらず（維持療法α-PD-1/α​​-PD-L1モノクローナル抗体の有無にかかわらず）プラチナベース/化学療法を受け、その後α-PD-1/α​​-PD-L1を受けた参加者が含まれる。再発性疾患に対する mAb 療法（プラチナベースの化学療法の有無にかかわらず）。

    iii. ネオアジュバント/周術期またはアジュバント設定で投与されたα-PD-1/α​​-PD-L1 mAbの有無にかかわらず、事前にプラチナベース/化学療法を受け、最後の治療から6か月以内に再発/進行したステージII/IIIの疾患を有する患者が含まれる。プラチナベースの化学療法の投与量。

    iv.ネオアジュバント/周術期またはアジュバント設定でα-PD-1/α​​-PD-L1 mAb投与の有無にかかわらず、事前にプラチナベース/化学療法を受け、その後α-PD-1/α​​を受けた患者を含む、ステージII/IIIの疾患を有する患者が含まれる。 -再発性疾患に対するPD-L1 mAb療法（プラチナベースの化学療法の有無にかかわらず）。

    b.過去に受けた唯一の 2 つの治療法として、プラチナベースの化学療法と α-PD-1/α​​-PD-L1 mAb (いずれかの順序で) を連続して受けた。

12. 進行性または転移性 NSCLC の場合、AGA 患者は以下の条件を満たす必要があります。

    ａ．スクリーニング時に参加者のゲノム変化に対して現地で承認されている、適用可能な標的療法を以前に1または2ライン受けている参加者。私。初期段階の疾患の補助療法として標的療法を受けた参加者は、治療中または最後の投与から6か月以内に再発または進行した、または同じゲノム変化に対して少なくとも1コースの追加の標的療法を受けている必要があります（または、再発/進行性疾患のアジュバント設定で使用される薬剤と同じでない場合があります。

    ii.以前の TKI による治療を受けた参加者は、該当するゲノム変化に対して、地域で利用可能で臨床的に適切な場合には、追加の承認された標的療法を受けなければなりません。そうしないと、参加者は研究に参加できなくなります。

    b.細胞傷害性療法の唯一の以前の治療としてプラチナベースの化学療法を受けている参加者： i． 進行性疾患に対する１つのプラチナ含有レジメン ｉｉ． 初期段階の疾患の補助療法としてプラチナ含有レジメンを受けた人は、治療中または最後の投与から6か月以内に再発または進行したか、またはプラチナ含有療法の追加コースを少なくとも1回受けている必要があります（場合によっては可能性があります）。再発/進行性疾患の場合は、アジュバント設定と同じではありません)。

    c.最大 1 つの α-PD-1/α​​-PD-L1 mAb を単独または細胞傷害性薬剤と組み合わせて投与された可能性があります。

13. 封入時に原発組織および/または転移部位の最新のホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 腫瘍組織ブロックを提供できます。 アーカイブ組織が利用できない場合は、研究治療の開始前に、アクセス可能な腫瘍病変の新たに取得したベースライン生検が必要です。
14. 心エコー図（ECHO）またはマルチゲート収集（MUGA）スキャンのいずれかによって評価された、左室駆出率（LVEF）が50％以上、または施設の正常下限（LLN）以上である。
15. 患者は最初の治験治療投与前の7日以内に十分な骨髄、肝臓、腎機能を有している：
16. 血液学的検査（血小板、赤血球輸血、顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし）：白血球（WBC）数 > 3.0 x 109/L、絶対好中球数（ANC） > 1.5 x 109/L、血小板数≥ 100.0 x109/L、およびヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL (≥ 5.6 mmol/L)。
17. 肝臓: 血清アルブミン ≥ 2.5 g/dL;総ビリルビンが正常値の上限（ULN）の1.5倍以下（肝転移のある患者またはギルバート病の既往歴がある患者では3以下）。アルカリホスファターゼ (ALP) ≤ ULN の 2.5 倍。アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）およびアラニントランスアミナーゼ（ALT）がULNの3倍以下（肝転移のある患者では5倍以下）。国際正規化比率 (INR) < 1.5。
18. 無作為化前の適切な治療休薬期間。

19. 米国国立がん研究所 (NCI) の有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン 5.0 (v.5.0) によって決定された、以前の抗がん療法によるすべての急性毒性作用のグレード ≤ 1 への解決。

    注: 脱毛症またはその他の毒性を除き、研究者の裁量により患者に対する安全上のリスクとはみなされません。

20. 不妊手術を受けていない男性パートナーと性行為を行っている妊娠の可能性のある女性は、治験治療開始前14日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。 さらに、スクリーニング時から治験薬の最後の投与後 7 か月まで、非常に効果的な避妊方法を 1 つ使用することに同意する必要があります。 女性患者は、同じ期間中、卵細胞の提供と授乳を控えなければなりません。
21. 妊娠の可能性のある女性パートナーと性行為を行っている男性参加者は、スクリーニング時から治験薬の最後の投与後4か月まで、外科的に避妊するか、許容される避妊方法を使用する必要があります。 男性参加者は、この同じ期間中に精子を提供したり、精子を保存したりしてはなりません。
22. 患者は治療と経過観察のためにアクセスできる必要があります。

除外基準:

以下の基準のいずれかを満たす個人は、この治験への参加から除外されます。

1. 他のトランスレーショナル研究を除く、別の治療臨床試験に現在参加している。
2. -治験薬の開始前14日以内に承認されたまたは治験中のがん治療法による治療。
3. 混合型小細胞肺がん (SCLC) および NSCLC の組織学。
4. 組織学的に証明された扁平上皮癌 (SCC)。

5. 以下の治療を受けたことがある:

   1. 腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー 2 (TROP2) 標的療法。
   2. トポイソメラーゼ I を標的とする化学療法剤を含む抗体薬物複合体 (ADC) を含む任意の薬剤。
6. ESMO-EANO ガイドラインに基づくタイプ I LMD (Le Rhun et al., 2023)。
7. ステロイドの増量が必要な症候性脳転移のある患者。
8. -適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚癌または上皮内子宮頸癌を除き、インフォームドコンセントに署名する前5年以内の浸潤性悪性腫瘍の既知の病歴。 再発リスクが低いと考えられる他のがんについては、スポンサーのメディカルモニターとの協議が必要です。
9. Dato-DXdまたはその類似体の薬剤または不活性成分（ポリソルベート80を含むがこれに限定されない）に対する重度の過敏症反応の病歴がある。
10. 他のモノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴がある。

11. -研究介入の開始から4週間以内に脳への放射線療法を受けた患者、または研究介入の開始から4週間以内に胸部への放射線療法を受けた患者、またはコルチコステロイドを必要とする放射線関連毒性が継続している患者。

    注: 標的病変は RANO-BM 基準に従って選択されます。 以前に局所治療を受けた病変（すなわち、 局所治療時から進行が起こっている場合、定位放射線手術または外科的切除）は測定可能であると考えられます。 ただし、以前に定位放射線手術を行った病変については、治療効果の可能性を考慮して慎重に検討する必要があります。

12. -治験治療の最初の投与前14日以内に大規模な外科手術または重大な外傷を負った、または治験治療期間中に大規模な手術が必要になると予想される。

13. 活動性の心疾患がある、または以下のいずれかに限定されないが、これらに限定されない心機能不全または伝導異常の病歴がある:

    1. -治験参加前6か月以内の不安定狭心症、証明された心筋梗塞、または症候性うっ血性心不全（CHF）（ニューヨーク心臓協会[NYHA]クラスII-IV）。
    2. 症候性心膜炎。
    3. CHF NYHAクラスIIIまたはIVの病歴。
    4. -症候性または治療が必要な不整脈（多巣性心室性期外収縮、二叉神経、三叉神経、または心室頻拍）の病歴（NCI-CTCAEグレード3）、症候性または治療にもかかわらず制御不能な心房細動、または無症候性の持続性心室頻拍。 薬によって制御されている心房細動、またはペースメーカーによって制御されている不整脈のある参加者は、登録が許可されます。
    5. QT 間隔 スクリーニング 3 回の 12 誘導 ECG の平均に基づいて、フリデリシアの公式 (QTcF) 延長によって > 470 ms (女性) または > 450 ms (男性) に補正されます。
    6. -その薬の中止を必要とした他の薬、またはQT間隔を延長してトルサード・ド・ポワントを引き起こすことが知られている現在の併用薬に関連したQT延長の病歴。
    7. 先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、または一親等血縁者の40歳未満の原因不明の突然死。
14. 臨床的に重大な角膜疾患がある。
15. ステロイドを必要とした非感染性間質性肺疾患（ILD）/肺炎の病歴がある、現在ILD/肺炎を患っている、またはスクリーニング時の画像によって除外できないILD/肺炎の疑いがある。
16. 潜在的な肺疾患（例、研究登録後3か月以内の肺塞栓、重度の喘息、重度の慢性閉塞性肺疾患[COPD]、拘束性肺疾患、胸膜疾患など）を含むがこれらに限定されない、併発性肺疾患に起因する臨床的に重度の肺障害胸水、新型コロナウイルス感染症後の肺線維症など）、肺に関与する自己免疫疾患、結合組織疾患、または炎症疾患（関節リウマチ、シェーグレン症候群、サルコイドーシスなど）、または肺切除術の既往がある。
17. サードスペースの体液貯留が顕著であり（腹水や胸水など）、繰り返しのドレナージには適していません。
18. 妊娠中または授乳中の女性、またはプロトコールで定義されている非常に効果的な避妊法を適用する意思のない患者。
19. -治験治療の最初の投与前の30日以内に生ワクチンまたは弱毒ワクチンの接種を受けた。
20. B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）の活動性または制御されていない既知の感染症がある。 過去にHBV感染した患者、またはHBV感染が回復した患者（B型肝炎表面抗体[HBsAg]検査が陰性、B型肝炎コア抗体[HBcAb]検査が陽性で、HBV DNA検査も陰性であると定義される）が対象となる。 HCV 抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) で HCV RNA が陰性の場合にのみ適格となります。
21. 十分に制御されていないヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症が知られている。
22. 登録時にその他の制御されていない活動性感染症。
23. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患を患っているか、免疫不全の診断を受けているか、または治験治療の初回投与前の7日以内に全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている。
24. -制御不能な発作、中枢神経系（CNS）障害、または重篤および/または不安定な既存の精神障害の病歴が臨床的に重大であり、治験薬の遵守に悪影響を与える、または被験者の安全性を妨げると研究者によって判断された。
25. 既知の薬物乱用、または治験責任医師の判断で患者の参加が禁忌となる他の重度および/または管理されていない病状を併発している。
26. 研究者の判断により、患者の安全な研究への参加と完了を妨げる重篤な病状または臨床検査の異常。
27. 研究者の意見によると、治験実施計画書の要件に従うことができない、または従う気がない。