Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) voor niet-kleincellige longkanker (NSCLC)-patiënten met actieve hersenmetastasen (TUXEDO-5)

Inclusiecriteria:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet een persoon aan ALLE volgende criteria voldoen:

1. De deelnemer moet in staat zijn het doel van het onderzoek te begrijpen en een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) hebben ondertekend voordat met specifieke protocolprocedures wordt begonnen.
2. Vrouwelijke of mannelijke volwassenen ≥ 18 jaar oud op het moment van ondertekening van de ICF.
3. Histologisch gedocumenteerd niet-plaveiselcel-NSCLC.
4. Patiënten kunnen symptomen hebben die aan BM worden toegeschreven.

5. Geen indicatie voor onmiddellijke lokale therapie (neurochirurgie, hersenradiotherapie) voor BM volgens lokale onderzoeker.

   Let op: in het geval dat onmiddellijke lokale therapie nodig is, moet de medische monitor van het onderzoek worden geraadpleegd.

6. Type II leptomeningeale ziekte (LMD) is volgens de ESMO-EANO-richtlijnen toegestaan ​​(Le Rhun et al., 2023).

7. Patiënten moeten voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een bekende AGA-status hebben, bepaald op basis van de meest recente geanalyseerde biopsie, en voldoen aan de volgende criteria voor NSCLC:

   A. Deelnemers zonder AGA:

   i. Moet negatieve testresultaten hebben gedocumenteerd voor epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en anaplastisch lymfoomkinase (ALK).

   ii. Er mogen geen bekende genomische veranderingen zijn in ROS proto-oncogen 1 (ROS1), neurotrofe tyrosinereceptorkinase (NTRK), proto-oncogen B-raf (BRAF) V600, humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2), mesenchymale-epitheliale transitie ( MET) exon 14 overslaat of herschikt tijdens transfectie (RET).

   B. Deelnemers met AGA moeten een of meer gedocumenteerde, bruikbare genomische veranderingen hebben: EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600, HER2, MET exon 14 skipping of RET.

8. Meetbare ziekte volgens de criteria van Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases (RANO-BM), met ten minste één meetbare hersenlaesie van ≥ 10 mm op T1-gewogen, gadolinium-verbeterde MRI.
9. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤ 2.
10. Minimale levensverwachting van ≥ 6 weken bij screening.

11. Patiënten zonder AGA moeten voldoen aan 1 van de volgende voorafgaande therapievereisten voor gevorderd of gemetastaseerd NSCLC:

    A. Kreeg op platina gebaseerde chemotherapie in combinatie met α-PD-1/α-PD-L1 monoklonaal antilichaam (mAb) als de enige eerdere therapielijn.

    i. Omvat deelnemers die eerder op platina gebaseerde/chemotherapie met of zonder radiotherapie met onderhouds-α-PD-1/α-PD-L1 mAb voor stadium III-ziekte hebben gekregen en binnen 6 maanden na de laatste dosis platina-gebaseerde chemotherapie een recidief/progressie kregen.

    ii. Omvat deelnemers die eerder op platina gebaseerde/chemotherapie met of zonder radiotherapie (met of zonder onderhouds-α-PD-1/α-PD-L1 mAb) hebben gekregen voor stadium III-ziekte en vervolgens α-PD-1/α-PD-L1 hebben gekregen mAb-therapie (met of zonder op platina gebaseerde chemotherapie) voor recidiverende ziekte.

    iii. Omvat patiënten met stadium II/III-ziekten die eerder een op platina gebaseerde chemotherapie/chemotherapie met of zonder α-PD-1/α-PD-L1 mAb hebben gekregen, toegediend in de neoadjuvante/perioperatieve of adjuvante setting, en die binnen 6 maanden na de laatste behandeling een recidief/progressie vertoonden. dosis platina-gebaseerde chemotherapie.

    iv. Omvat patiënten met stadium II/III-ziekten die eerder een op platina gebaseerde/chemotherapie met of zonder α-PD-1/α-PD-L1 mAb hebben gekregen, toegediend in de neoadjuvante/perioperatieve of adjuvante setting en vervolgens α-PD-1/α ​​hebben gekregen -PD-L1 mAb-therapie (met of zonder op platina gebaseerde chemotherapie) voor recidiverende ziekte.

    B. Kreeg op platina gebaseerde chemotherapie en α-PD-1/α-PD-L1 mAb (in willekeurige volgorde) opeenvolgend als de enige twee eerdere therapielijnen.

12. Patiënten met AGA moeten aan het volgende voldoen voor gevorderd of gemetastaseerd NSCLC:

    A. Deelnemers die zijn behandeld met 1 of 2 eerdere lijnen van toepasselijke gerichte therapie die lokaal zijn goedgekeurd voor de genomische verandering van de deelnemer op het moment van screening; i. Deelnemers die een doelgericht middel kregen als adjuvante therapie voor de ziekte in een vroeg stadium, moeten tijdens de behandeling of binnen 6 maanden na de laatste dosis een terugval of progressie hebben gehad OF ten minste één aanvullende kuur met gerichte therapie hebben gekregen voor dezelfde genomische verandering (die mogelijk of is mogelijk niet hetzelfde middel dat in de adjuvante setting wordt gebruikt) voor recidiverende/progressieve ziekte.

    ii. Deelnemers die zijn behandeld met een eerdere TKI moeten aanvullende goedgekeurde gerichte therapie krijgen, indien lokaal beschikbaar en klinisch geschikt, voor de toepasselijke genomische verandering, anders wordt de deelnemer niet tot het onderzoek toegelaten.

    B. Deelnemers die op platina gebaseerde chemotherapie hebben gekregen als enige voorafgaande cytotoxische therapie: i. Eén platinabevattend regime voor gevorderde ziekte ii. Degenen die een platinabevattend regime kregen als adjuvante therapie voor de ziekte in een vroeg stadium, moeten een terugval of progressie hebben gehad tijdens de behandeling of binnen 6 maanden na de laatste dosis OF minstens één aanvullende kuur platinabevattende therapie hebben gekregen (die al dan niet kan niet hetzelfde zijn als in de adjuvante setting) voor recidiverende/progressieve ziekte.

    C. Kan maximaal één α-PD-1/α-PD-L1 mAb hebben ontvangen, alleen of in combinatie met een cytotoxisch middel.

13. In staat om de meest recent beschikbare in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) tumorweefselblokken van primair weefsel en/of enige metastatische plaats te leveren op het moment van opname. Als er geen archiefmateriaal beschikbaar is, is vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling een nieuw verkregen basisbiopsie van een toegankelijke tumorlaesie vereist.
14. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) van ≥ 50% of ≥ ondergrens van normaal (LLN), zoals beoordeeld door een echocardiogram (ECHO) of een multigated acquisition (MUGA)-scan.
15. De patiënt heeft een adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:
16. Hematologisch (zonder bloedplaatjestransfusie, transfusie van rode bloedcellen en/of ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factoren): Aantal witte bloedcellen (WBC) > 3,0 x 109/l, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes ≥ 100,0 x109/l en hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (≥ 5,6 mmol/l).
17. Lever: serumalbumine ≥ 2,5 g/dl; totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) (≤ 3 bij patiënten met levermetastasen of een voorgeschiedenis van de ziekte van Gilbert); alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 keer ULN; aspartaattransaminase (ASAT) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3 maal ULN (≤ 5 bij patiënten met levermetastasen); internationaal genormaliseerde ratio (INR) < 1,5.
18. Voldoende uitwasperiode van de behandeling vóór randomisatie.

19. Resolutie van alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie tot graad ≤ 1 zoals bepaald door de US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 (v.5.0).

    Opmerking: met uitzondering van alopecia of andere toxiciteiten die naar goeddunken van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd.

20. Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner moeten binnen 14 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan. Bovendien moeten ze ermee instemmen één zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment van screening tot zeven maanden na de laatste dosis onderzoeksbehandelingen. Vrouwelijke patiënten moeten gedurende dezelfde periode afzien van eiceldonatie en borstvoeding.
21. Mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten chirurgisch steriel zijn of een aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken vanaf het moment van screening tot 4 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke deelnemers mogen gedurende dezelfde periode geen sperma doneren of opslaan.
22. De patiënt moet bereikbaar zijn voor behandeling en follow-up.

Uitsluitingscriteria:

Een persoon die aan EEN van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:

1. Huidige deelname aan een andere therapeutische klinische proef, met uitzondering van andere translationele onderzoeken.
2. Behandeling met goedgekeurde of experimentele kankertherapie binnen 14 dagen vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel.
3. Gemengde kleincellige longkanker (SCLC) en NSCLC-histologie.
4. Histologisch gedocumenteerd plaveiselcelcarcinoom (SCC).

5. Eerder therapie gehad met:

   1. Tumorgeassocieerde calciumsignaaltransducer 2 (TROP2)-gerichte therapie.
   2. Elk middel, inclusief een antilichaamgeneesmiddelconjugaat (ADC) dat een chemotherapeutisch middel bevat dat zich richt op topoisomerase I.
6. Type I LMD volgens ESMO-EANO-richtlijnen (Le Rhun et al., 2023).
7. Patiënten met symptomatische hersenmetastasen die een toenemende dosis steroïden nodig hebben.
8. Bekende voorgeschiedenis van invasieve maligniteit binnen 5 jaar vóór ondertekening van geïnformeerde toestemming, behalve voor adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker of in situ baarmoederhalskanker. Voor andere vormen van kanker waarvan wordt aangenomen dat deze een laag risico op herhaling hebben, is overleg met de Medische Monitor van de Sponsor vereist.
9. Heeft een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op het geneesmiddel of op de inactieve ingrediënten (inclusief maar niet beperkt tot polysorbaat 80) van Dato-DXd of zijn analogen.
10. Heeft een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen.

11. Patiënten die binnen vier weken na aanvang van de onderzoeksinterventie eerder radiotherapie van de hersenen hebben gekregen, of die binnen vier weken na aanvang van de onderzoeksinterventie radiotherapie op de borst hebben gekregen, of die aanhoudende stralingsgerelateerde toxiciteit hebben waarvoor corticosteroïden nodig zijn.

    Opmerking: Doellaesies worden geselecteerd volgens RANO-BM-criteria. Laesies met voorafgaande lokale behandeling (d.w.z. stereotactische radiochirurgie of chirurgische resectie) kan als meetbaar worden beschouwd als er progressie is opgetreden sinds het tijdstip van de lokale behandeling. Er moet echter zorgvuldige aandacht worden besteed aan laesies die eerder zijn behandeld met stereotactische radiochirurgie, met het oog op het mogelijke behandeleffect.

12. Grote chirurgische ingreep of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de onderzoeksbehandeling.

13. Heeft een actieve hartziekte of een voorgeschiedenis van hartdisfunctie of geleidingsafwijkingen, waaronder, maar niet beperkt tot, een van de volgende:

    1. Instabiele angina pectoris, gedocumenteerd myocardinfarct of symptomatisch congestief hartfalen (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klasse II-IV) binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
    2. Symptomatische pericarditis.
    3. Geschiedenis van CHF NYHA Klasse III of IV.
    4. Voorgeschiedenis van aritmie (multifocale premature ventriculaire contracties, bigeminie, trigeminie of ventriculaire tachycardie), die symptomatisch is of behandeling vereist (NCI-CTCAE graad 3), symptomatische of ongecontroleerde atriale fibrillatie ondanks behandeling, of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie. Deelnemers met atriale fibrillatie die onder controle wordt gehouden door medicatie of aritmieën die onder controle worden gehouden door pacemakers, mogen zich inschrijven.
    5. QT-interval Gecorrigeerd door Fridericia's formule (QTcF) verlenging tot > 470 ms (vrouwen) of > 450 ms (mannen) gebaseerd op het gemiddelde van de screening in drievoud met 12 afleidingen.
    6. Voorgeschiedenis van QT-verlenging geassocieerd met andere medicijnen waarbij stopzetting van dat medicijn nodig was, of eventuele huidige gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt en Torsades de Pointes veroorzaakt.
    7. Congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, of onverklaarde plotselinge dood jonger dan 40 jaar bij familieleden in de eerste graad.
14. Heeft een klinisch significante hoornvliesziekte.
15. Heeft een voorgeschiedenis van niet-infectieuze interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn, heeft een huidige ILD/pneumonitis, of heeft een vermoeden van ILD/pneumonitis die niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming tijdens de screening.
16. Klinisch ernstig longprobleem als gevolg van bijkomende longziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, elke onderliggende longaandoening (bijv. longembolie binnen 3 maanden na deelname aan het onderzoek, ernstig astma, ernstige chronische obstructieve longziekte [COPD], restrictieve longziekte, pleurale effusie, post-COVID-19 longfibrose, enz.), en alle auto-immuun-, bindweefsel- of ontstekingsaandoeningen met longaandoening (bijv. reumatoïde artritis, het syndroom van Sjögren, sarcoïdose, enz.) of eerdere pneumonectomie.
17. Aanzienlijke vochtretentie in de derde ruimte (bijvoorbeeld ascites of pleurale effusie) en niet vatbaar voor de vereiste herhaalde drainage.
18. Zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven of patiënten die niet bereid zijn zeer effectieve anticonceptie toe te passen, zoals gedefinieerd in het protocol.
19. Ontvangst van een levend of verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
20. Heeft een actieve of ongecontroleerde bekende infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV). Patiënten met een eerdere HBV-infectie of een opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakte-antilichaam [HBsAg]-test en een positieve hepatitis B-kern-antilichaam [HBcAb]-test, vergezeld van een negatieve HBV-DNA-test) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
21. Heeft een HIV-infectie (humaan immunodeficiëntievirus) gekend die niet goed onder controle is.
22. Andere actieve, ongecontroleerde infectie op het moment van inschrijving.
23. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig is geweest, of een diagnose van immuundeficiëntie, of krijgt een systemische behandeling met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
24. Een voorgeschiedenis van ongecontroleerde aanvallen, stoornissen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of een ernstige en/of instabiele, reeds bestaande psychiatrische beperking die door de onderzoeker als klinisch significant wordt beschouwd en die de therapietrouw bij het onderzoek negatief beïnvloedt of de veiligheid van de proefpersoon verstoort.
25. Bekend middelenmisbruik of enige andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de patiënt zou belemmeren.
26. Elke ernstige medische aandoening of afwijking in klinische laboratoriumtests die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veilige deelname van de patiënt aan het onderzoek en de voltooiing ervan in de weg staat.
27. Onvermogen of onwil om te voldoen aan de vereisten van het protocol naar de mening van de onderzoeker.