Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) for ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) pasienter med aktive hjernemetastaser (TUXEDO-5)

Inkluderingskriterier:

For å være kvalifisert til å delta i denne prøven, må en person oppfylle ALLE følgende kriterier:

1. Deltakeren må være i stand til å forstå formålet med studien og ha signert et skriftlig informert samtykkeskjema (ICF) før spesifikke protokollprosedyrer starter.
2. Kvinnelige eller mannlige voksne ≥ 18 år på tidspunktet for signering av ICF.
3. Histologisk dokumentert ikke-plateepitel NSCLC.
4. Pasienter kan ha symptomer som kan tilskrives BM.

5. Ingen indikasjon for umiddelbar lokal terapi (nevrokirurgi, hjernestrålebehandling) for BM i henhold til lokal etterforsker.

   Merk: i tilfelle umiddelbar lokal terapi er nødvendig, bør studiens medisinske monitor konsulteres.

6. Type II leptomeningeal sykdom (LMD) i henhold til ESMO-EANO retningslinjer er tillatt (Le Rhun et al., 2023).

7. Pasienter må ha kjent AGA-status bestemt på den sist analyserte biopsien før studiestart, og oppfylle følgende kriterier for NSCLC:

   en. Deltakere uten AGA:

   jeg. Må ha dokumentert negative testresultater for epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) og anaplastisk lymfomkinase (ALK).

   ii. Må ikke ha noen kjente genomiske endringer i ROS proto-onkogen 1 (ROS1), nevrotrofisk tyrosinreseptorkinase (NTRK), proto-onkogen B-raf (BRAF) V600, human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER2), mesenkymal-epitelovergang ( MET) ekson 14 hopper over eller omorganisert under transfeksjon (RET).

   b. Deltakere med AGA må ha en eller flere dokumenterte handlingsbare genomiske endringer: EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600, HER2, MET exon 14-hopping eller RET.

8. Målbar sykdom i henhold til Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases (RANO-BM) kriterier, med minst én målbar hjernelesjon på ≥ 10 mm på T1-vektet, gadolinium-forsterket MR.
9. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus (ECOG PS) ≤ 2.
10. Minimum forventet levealder på ≥ 6 uker ved screening.

11. Pasienter uten AGA må oppfylle 1 av følgende tidligere behandlingskrav for avansert eller metastatisk NSCLC:

    en. Mottok platinabasert kjemoterapi i kombinasjon med α-PD-1/α-PD-L1 monoklonalt antistoff (mAb) som eneste tidligere behandlingslinje.

    jeg. Inkluderer deltakere som tidligere har mottatt platinabasert/kjemoterapi med eller uten strålebehandling med vedlikeholds-α-PD-1/α-PD-L1 mAb for stadium III sykdom og som har fått tilbakefall/progress innen 6 måneder fra siste dose platinabasert kjemoterapi.

    ii. Inkluderer deltakere som tidligere mottok platinabasert/kjemoterapi med eller uten strålebehandling (med eller uten vedlikehold α-PD-1/α-PD-L1 mAb) for stadium III sykdom og deretter mottok α-PD-1/α-PD-L1 mAb-behandling (med eller uten platinabasert kjemoterapi) for tilbakevendende sykdom.

    iii. Inkluderer pasienter med stadium II/III sykdommer som tidligere har mottatt platinabasert/kjemoterapi med eller uten α-PD-1/α-PD-L1 mAb administrert i neoadjuvant/perioperativt eller adjuvant miljø og som har fått tilbakefall/progress innen 6 måneder fra siste dose platinabasert kjemoterapi.

    iv. Inkluderer pasienter med stadium II/III sykdommer som tidligere har fått platinabasert/kjemoterapi med eller uten α-PD-1/α-PD-L1 mAb administrert i neoadjuvant/perioperativ eller adjuvant setting og deretter mottatt α-PD-1/α -PD-L1 mAb-terapi (med eller uten platinabasert kjemoterapi) for tilbakevendende sykdom.

    b. Mottok platinabasert kjemoterapi og α-PD-1/α-PD-L1 mAb (i begge rekkefølgen) sekvensielt som de eneste 2 tidligere behandlingslinjene.

12. Pasienter med AGA må oppfylle følgende for avansert eller metastatisk NSCLC:

    en. Deltakere som har blitt behandlet med 1 eller 2 tidligere linjer med relevant målrettet terapi som er lokalt godkjent for deltakerens genomiske endring på tidspunktet for screening; jeg. Deltakere som mottok et målrettet middel som adjuvant terapi for sykdom i tidlig stadium, må ha fått tilbakefall eller progresjon under behandlingen eller innen 6 måneder etter siste dose ELLER mottatt minst ett ekstra kurs med målrettet behandling for den samme genomiske endringen (som kan eller er kanskje ikke det samme midlet som brukes i adjuvant-innstillingen) for residiverende/progressiv sykdom.

    ii. Deltakere som har blitt behandlet med en tidligere TKI må motta ytterligere godkjent målrettet terapi, hvis lokalt tilgjengelig og klinisk hensiktsmessig, for den aktuelle genomiske endringen, ellers vil deltakeren ikke få delta i studien.

    b. Deltakere som har mottatt platinabasert kjemoterapi som den eneste tidligere cellegiftbehandlingen: i. Ett platinaholdig regime for avansert sykdom ii. De som fikk et platinaholdig regime som adjuvant behandling for sykdom i tidlig stadium, må ha fått tilbakefall eller progresjon under behandlingen eller innen 6 måneder etter siste dose ELLER mottatt minst én ekstra kur med platinaholdig terapi (som kan eller kan ikke være det samme som i adjuvant-innstillingen) for residiverende/progressiv sykdom.

    c. Kan ha mottatt opptil én α-PD-1/α-PD-L1 mAb alene eller i kombinasjon med et cellegift.

13. Kunne gi de sist tilgjengelige formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) tumorvevsblokkene av primærvev og/eller ethvert metastatisk sted på tidspunktet for inkludering. Hvis arkivvev ikke er tilgjengelig, kreves en nylig innhentet baselinebiopsi av en tilgjengelig tumorlesjon før studiebehandlingen starter.
14. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på ≥ 50 % eller ≥ institusjonens nedre normalgrense (LLN) som vurdert ved enten ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning.
15. Pasienten har tilstrekkelig benmarg, lever og nyrefunksjon innen 7 dager før første studiebehandlingsdose:
16. Hematologisk (uten blodplater, røde blodlegemer og/eller støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor): Antall hvite blodlegemer (WBC) > 3,0 x 109/L, absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, antall blodplater ≥ 100,0 x109/L, og hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (≥ 5,6 mmol/L).
17. Lever: Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL; total bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) (≤ 3 hos pasienter med levermetastaser eller kjennskap til Gilberts sykdom); alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 ganger ULN; aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3 ganger ULN (≤ 5 hos pasienter med levermetastaser); internasjonalt normalisert forhold (INR) < 1,5.
18. Adekvat behandlingsutvaskingsperiode før randomisering.

19. Oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere kreftbehandling til grad ≤ 1 som bestemt av US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 (v.5.0).

    Merk: bortsett fra alopecia eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten etter utrederens skjønn.

20. Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før studiebehandlingen starter. I tillegg må de godta å bruke én svært effektiv prevensjonsmetode fra tidspunktet for screening til 7 måneder etter siste dose av studiebehandlinger. Kvinnelige pasienter må avstå fra eggcelledonasjon og amming i samme tidsrom.
21. Mannlige deltakere som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder må være kirurgisk sterile eller bruke en akseptabel prevensjonsmetode fra tidspunktet for screening til 4 måneder etter siste administrering av studiemedikamentet. Mannlige deltakere må ikke donere eller banke sæd i samme tidsrom.
22. Pasienten skal være tilgjengelig for behandling og oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

En person som oppfyller NOEN av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i denne utprøvingen:

1. Nåværende deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie, unntatt andre translasjonsstudier.
2. Behandling med godkjent eller undersøkende kreftbehandling innen 14 dager før oppstart av studiemedisin.
3. Blandet småcellet lungekreft (SCLC) og NSCLC histologi.
4. Histologisk dokumentert plateepitelkarsinom (SCC).

5. Hadde tidligere terapi med:

   1. Tumorassosiert kalsiumsignaltransduser 2 (TROP2)-målrettet terapi.
   2. Ethvert middel inkludert et antistoffmedikamentkonjugat (ADC) som inneholder et kjemoterapeutisk middel rettet mot topoisomerase I.
6. Type I LMD i henhold til ESMO-EANO retningslinjer (Le Rhun et al., 2023).
7. Pasienter med symptomatisk hjernemetastaser som krever økende dose av steroider.
8. Kjent historie med invasiv malignitet innen 5 år før undertegning av informert samtykke, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkreft eller in situ livmorhalskreft. For andre kreftformer som anses å ha lav risiko for tilbakefall, er diskusjon med sponsorens medisinske monitor nødvendig.
9. Har en historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor enten stoffet eller inaktive ingredienser (inkludert men ikke begrenset til polysorbat 80) av Dato-DXd eller dets analoger.
10. Har en historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor andre monoklonale antistoffer.

11. Pasienter som mottok tidligere strålebehandling til hjernen innen 4 uker etter start av studieintervensjon eller mottok strålebehandling til brystet innen 4 uker etter start av studieintervensjon eller som har pågående strålingsrelaterte toksisiteter som krever kortikosteroider.

    Merk: Mållesjoner vil bli valgt i henhold til RANO-BM-kriterier. Lesjoner med tidligere lokal behandling (dvs. stereotaktisk radiokirurgi eller kirurgisk reseksjon) kan betraktes som målbare dersom progresjon har skjedd siden tidspunktet for lokal behandling. Imidlertid bør det tas nøye hensyn til lesjoner som tidligere er behandlet med stereotaktisk strålekirurgi, med tanke på muligheten for behandlingseffekt.

12. Større kirurgisk inngrep eller betydelig traumatisk skade innen 14 dager før første dose studiebehandling eller forventning om behov for større operasjon i løpet av studiebehandlingen.

13. Har en aktiv hjertesykdom eller en historie med hjertedysfunksjon eller overledningsforstyrrelser, inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

    1. Ustabil angina pectoris, dokumentert hjerteinfarkt eller symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klasse II-IV) innen 6 måneder før studiestart.
    2. Symptomatisk perikarditt.
    3. Historien om CHF NYHA klasse III eller IV.
    4. Arytmi i anamnese (multifokale premature ventrikkelsammentrekninger, bigeminy, trigeminy eller ventrikulær takykardi), som er symptomatisk eller krever behandling (NCI-CTCAE grad 3), symptomatisk eller ukontrollert atrieflimmer til tross for behandling, eller asymptomatisk vedvarende ventrikkeltakykardi. Deltakere med atrieflimmer kontrollert av medisiner eller arytmier kontrollert av pacemakere vil få lov til å melde seg på.
    5. QT-intervall Korrigert av Fridericias formel (QTcF) forlengelse til > 470 ms (kvinner) eller > 450 ms (menn) basert på gjennomsnittet av screening triplikat 12-avlednings-EKG.
    6. Anamnese med QT-forlengelse assosiert med andre medisiner som krevde seponering av den medisinen, eller enhver pågående samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT-intervallet og forårsake Torsades de Pointes.
    7. Medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger.
14. Har klinisk signifikant hornhinnesykdom.
15. Har en historie med ikke-infeksiøs interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt som krevde steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller har mistanke om ILD/pneumonitt som ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening.
16. Klinisk alvorlig lungekompromittering som følge av interkurrente lungesykdommer, inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungesykdom (f.eks. lungeemboli innen 3 måneder etter påmelding til studien, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom [KOLS], restriktiv lungesykdom effusjon, post COVID-19 lungefibrose, etc.), og alle autoimmune, bindevev eller inflammatoriske lidelser med lungepåvirkning (f.eks. revmatoid artritt, Sjogrens syndrom, sarkoidose, etc.), eller tidligere pneumonektomi.
17. Betydelig væskeretensjon i tredje rom (for eksempel ascites eller pleural effusjon) og er ikke egnet for nødvendig gjentatt drenering.
18. Gravide eller ammende kvinner eller pasienter som ikke er villige til å bruke svært effektiv prevensjon som definert i protokollen.
19. Mottak av levende eller svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studiebehandlingen.
20. Har aktiv eller ukontrollert kjent infeksjon med hepatitt B-virus (HBV), eller hepatitt C-virus (HCV). Pasienter med tidligere HBV-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantistoff [HBsAg] test og en positiv hepatitt B kjerne antistoff [HBcAb] test, ledsaget av en negativ HBV DNA test) er kvalifisert. Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.
21. Har kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) som ikke er godt kontrollert.
22. Annen aktiv ukontrollert infeksjon på tidspunktet for registrering.
23. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene, eller en diagnose av immunsvikt, eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
24. En historie med ukontrollerte anfall, forstyrrelser i sentralnervesystemet (CNS), eller alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende psykiatrisk funksjonshemming som av etterforskeren vurderes å være klinisk signifikant og negativt påvirke etterlevelsen av studiemedisiner eller forstyrre pasientsikkerheten.
25. Kjent rusmisbruk eller andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering vil kontraindisere pasientdeltakelse.
26. Enhver alvorlig medisinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietester som, etter etterforskerens vurdering, utelukker pasientens trygge deltakelse i og fullføring av studien.
27. Manglende evne eller vilje til å overholde kravene i protokollen etter etterforskerens mening.