Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) pour les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) présentant des métastases cérébrales actives (TUXEDO-5)

Critères d'intégration :

Pour être éligible à participer à cet essai, une personne doit répondre à TOUS les critères suivants :

1. Le participant doit être capable de comprendre le but de l'étude et avoir signé un formulaire de consentement éclairé écrit (ICF) avant de commencer les procédures de protocole spécifiques.
2. Adultes de sexe féminin ou masculin ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF.
3. CPNPC non épidermoïde documenté histologiquement.
4. Les patients peuvent présenter des symptômes attribués à la BM.

5. Aucune indication de traitement local immédiat (neurochirurgie, radiothérapie cérébrale) pour la BM selon l'investigateur local.

   Remarque : dans le cas où un traitement local immédiat est nécessaire, le moniteur médical de l'étude doit être consulté.

6. La maladie leptoméningée (LMD) de type II selon les directives ESMO-EANO est autorisée (Le Rhun et al., 2023).

7. Les patients doivent avoir un statut AGA connu déterminé lors de la biopsie analysée la plus récente avant l'entrée à l'étude et répondre aux critères suivants pour le CPNPC :

   un. Participants sans AGA :

   je. Doit avoir des résultats de tests négatifs documentés pour le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et la kinase du lymphome anaplasique (ALK).

   ii. Ne doit présenter aucune altération génomique connue du proto-oncogène 1 (ROS1), du récepteur neurotrophique de la tyrosine kinase (NTRK), du proto-oncogène B-raf (BRAF) V600, du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), de la transition mésenchymateuse-épithéliale ( MET) exon 14 sautant ou réarrangé pendant la transfection (RET).

   b. Les participants atteints d'AGA doivent présenter une ou plusieurs altérations génomiques exploitables documentées : EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600, HER2, saut d'exon 14 MET ou RET.

8. Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse aux métastases cérébrales en neuro-oncologie (RANO-BM), avec au moins une lésion cérébrale mesurable de ≥ 10 mm en IRM pondérée en T1 et rehaussée au gadolinium.
9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤ 2.
10. Espérance de vie minimale de ≥ 6 semaines au moment du dépistage.

11. Les patients sans AGA doivent répondre à l’une des exigences thérapeutiques préalables suivantes pour un CPNPC avancé ou métastatique :

    un. A reçu une chimiothérapie à base de platine en association avec un anticorps monoclonal (mAb) α-PD-1/α-PD-L1 comme seule ligne de traitement antérieure.

    je. Comprend les participants qui ont déjà reçu une chimiothérapie/à base de platine avec ou sans radiothérapie avec un mAb α-PD-1/α-PD-L1 d'entretien pour une maladie de stade III et qui ont rechuté/progressé dans les 6 mois suivant la dernière dose de chimiothérapie à base de platine.

    ii. Comprend les participants qui ont déjà reçu une chimiothérapie/à base de platine avec ou sans radiothérapie (avec ou sans mAb α-PD-1/α-PD-L1 d'entretien) pour une maladie de stade III et qui ont ensuite reçu de l'α-PD-1/α-PD-L1. Traitement par mAb (avec ou sans chimiothérapie à base de platine) pour les maladies récurrentes.

    iii. Comprend les patients atteints de maladies de stade II/III qui ont déjà reçu une chimiothérapie/à base de platine avec ou sans mAb α-PD-1/α-PD-L1 administrés en contexte néoadjuvant/périopératoire ou adjuvant et qui ont rechuté/progressé dans les 6 mois suivant la dernière dose de chimiothérapie à base de platine.

    iv. Comprend les patients atteints de maladies de stade II/III qui ont déjà reçu une chimiothérapie/à base de platine avec ou sans mAb α-PD-1/α-PD-L1 administrés en contexte néoadjuvant/périopératoire ou adjuvant et qui ont ensuite reçu de l'α-PD-1/α. -Thérapie mAb PD-L1 (avec ou sans chimiothérapie à base de platine) pour les maladies récurrentes.

    b. A reçu une chimiothérapie à base de platine et un mAb α-PD-1/α-PD-L1 (dans n'importe quel ordre) séquentiellement comme les 2 seules lignes de traitement antérieures.

12. Les patients atteints d'AGA doivent répondre aux critères suivants en cas de CPNPC avancé ou métastatique :

    un. Les participants qui ont été traités avec 1 ou 2 lignes antérieures de thérapie ciblée applicable approuvée localement pour l'altération génomique du participant au moment du dépistage ; je. Les participants qui ont reçu un agent ciblé comme traitement adjuvant pour une maladie à un stade précoce doivent avoir rechuté ou progressé pendant le traitement ou dans les 6 mois suivant la dernière dose OU avoir reçu au moins un traitement supplémentaire ciblé pour la même altération génomique (qui peut ou il peut ne pas s'agir du même agent que celui utilisé en traitement adjuvant) en cas de maladie récidivante ou évolutive.

    ii. Les participants qui ont été traités avec un ITK antérieur doivent recevoir un traitement ciblé supplémentaire approuvé, s'il est disponible localement et cliniquement approprié, pour l'altération génomique applicable, ou le participant ne sera pas autorisé à participer à l'étude.

    b. Les participants qui ont reçu une chimiothérapie à base de platine comme seule ligne antérieure de thérapie cytotoxique : i. Un régime contenant du platine pour les maladies avancées ii. Ceux qui ont reçu un traitement à base de platine comme traitement adjuvant pour une maladie à un stade précoce doivent avoir rechuté ou progressé pendant le traitement ou dans les 6 mois suivant la dernière dose OU avoir reçu au moins un traitement supplémentaire à base de platine (qui peut ou peut ne soit pas la même que dans le cadre d'un traitement adjuvant) en cas de maladie récidivante ou évolutive.

    c. Peut avoir reçu jusqu'à un mAb α-PD-1/α-PD-L1 seul ou en association avec un agent cytotoxique.

13. Capable de fournir les blocs de tissu tumoral fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) les plus récemment disponibles de tissu primaire et/ou de tout site métastatique au moment de l'inclusion. Si les tissus d'archives ne sont pas disponibles, une biopsie de base nouvellement obtenue d'une lésion tumorale accessible est nécessaire avant le début du traitement à l'étude.
14. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % ou ≥ limite inférieure de la normale (LLN) de l'établissement, telle qu'évaluée par échocardiogramme (ECHO) ou par acquisition multigated (MUGA).
15. Le patient présente une fonction médullaire, hépatique et rénale adéquate dans les 7 jours précédant la première dose de traitement à l'étude :
16. Hématologique (sans transfusion de plaquettes, de globules rouges et/ou de facteur de stimulation des colonies de granulocytes) : nombre de globules blancs (WBC) > 3,0 x 109/L, nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, nombre de plaquettes ≥ 100,0 x 109/L et hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (≥ 5,6 mmol/L).
17. Hépatique : albumine sérique ≥ 2,5 g/dL ; bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (≤ 3 chez les patients présentant des métastases hépatiques ou connaissant des antécédents de maladie de Gilbert) ; phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 fois la LSN ; aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 3 fois la LSN (≤ 5 chez les patients présentant des métastases hépatiques) ; rapport international normalisé (INR) < 1,5.
18. Période de sevrage adéquate du traitement avant la randomisation.

19. Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux antérieur à un grade ≤ 1 tel que déterminé par le National Cancer Institute (NCI) des États-Unis - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 (v.5.0).

    Remarque : sauf en cas d'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'investigateur.

20. Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent subir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude. De plus, ils doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace à partir du moment du dépistage jusqu'à 7 mois après la dernière dose des traitements à l'étude. Les patientes doivent s’abstenir de donner des ovules et d’allaiter pendant cette même période.
21. Les participants masculins qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent être chirurgicalement stériles ou utiliser une méthode de contraception acceptable à partir du moment du dépistage jusqu'à 4 mois après la dernière administration du médicament à l'étude. Les participants masculins ne doivent pas donner ou conserver du sperme pendant cette même période.
22. Le patient doit être accessible pour le traitement et le suivi.

Critères d'exclusion :

Une personne qui répond à l'UN des critères suivants sera exclue de la participation à cet essai :

1. Participation actuelle à un autre essai clinique thérapeutique, à l'exception d'autres études translationnelles.
2. Traitement avec un traitement anticancéreux approuvé ou expérimental dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude.
3. Histologie mixte du cancer du poumon à petites cellules (SCLC) et du NSCLC.
4. Carcinome épidermoïde (CSC) documenté histologiquement.

5. A déjà suivi un traitement avec :

   1. Thérapie ciblée par transducteur de signal calcique 2 (TROP2) associé à une tumeur.
   2. Tout agent comprenant un conjugué anticorps-médicament (ADC) contenant un agent chimiothérapeutique ciblant la topoisomérase I.
6. LMD de type I selon les directives ESMO-EANO (Le Rhun et al., 2023).
7. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques nécessitant une dose croissante de stéroïdes.
8. Antécédents connus de tumeur maligne invasive dans les 5 ans précédant la signature du consentement éclairé, sauf pour le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité ou le cancer du col de l'utérus in situ. Pour les autres cancers considérés comme présentant un faible risque de récidive, une discussion avec le moniteur médical du promoteur est requise.
9. A des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères au médicament ou aux ingrédients inactifs (y compris, mais sans s'y limiter, le polysorbate 80) de Dato-DXd ou de ses analogues.
10. A des antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères à d’autres anticorps monoclonaux.

11. Patients ayant déjà reçu une radiothérapie cérébrale dans les 4 semaines suivant le début de l'intervention à l'étude ou ayant reçu une radiothérapie thoracique dans les 4 semaines suivant le début de l'intervention à l'étude ou présentant des toxicités continues liées aux radiations nécessitant des corticostéroïdes.

    Remarque : les lésions cibles seront sélectionnées selon les critères RANO-BM. Lésions ayant subi un traitement local préalable (c.-à-d. radiochirurgie stéréotaxique ou résection chirurgicale) peut être considérée comme mesurable si une progression est survenue depuis le traitement local. Cependant, une attention particulière doit être accordée aux lésions préalablement traitées par radiochirurgie stéréotaxique, compte tenu de la possibilité d'un effet thérapeutique.

12. Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement à l'étude.

13. A une maladie cardiaque active ou des antécédents de dysfonctionnement cardiaque ou d'anomalies de conduction, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

    1. Angine de poitrine instable, infarctus du myocarde documenté ou insuffisance cardiaque congestive symptomatique (ICC) (New York Heart Association [NYHA] Classe II-IV) dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude.
    2. Péricardite symptomatique.
    3. Antécédents de CHF NYHA Classe III ou IV.
    4. Antécédents d'arythmie (contractions ventriculaires prématurées multifocales, bigéminie, trigéminie ou tachycardie ventriculaire), symptomatique ou nécessitant un traitement (NCI-CTCAE grade 3), fibrillation auriculaire symptomatique ou incontrôlée malgré le traitement, ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique. Les participants atteints de fibrillation auriculaire contrôlée par des médicaments ou d'arythmies contrôlées par des stimulateurs cardiaques seront autorisés à s'inscrire.
    5. Intervalle QT corrigé par l'allongement de la formule de Fridericia (QTcF) à > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes) sur la base de la moyenne de l'ECG triple de dépistage à 12 dérivations.
    6. Antécédents d'allongement de l'intervalle QT associés à d'autres médicaments nécessitant l'arrêt de ce médicament, ou à tout médicament concomitant actuel connu pour prolonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de pointes.
    7. Syndrome congénital du QT long, antécédents familiaux de syndrome du QT long ou mort subite inexpliquée avant 40 ans chez des parents au premier degré.
14. A une maladie cornéenne cliniquement significative.
15. A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonite non infectieuse nécessitant des stéroïdes, a une PID/pneumonite actuelle ou une suspicion de PPI/pneumonite qui ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.
16. Affection pulmonaire cliniquement sévère résultant de maladies pulmonaires intercurrentes, y compris, sans toutefois s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par exemple, embolie pulmonaire dans les 3 mois suivant l'inscription à l'étude, asthme sévère, maladie pulmonaire obstructive chronique [MPOC] sévère, maladie pulmonaire restrictive, pleural). épanchement, fibrose pulmonaire post-COVID-19, etc.) et tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire avec atteinte pulmonaire (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.), ou pneumonectomie antérieure.
17. Rétention importante de liquide dans le troisième espace (par exemple ascite ou épanchement pleural) et ne se prête pas au drainage répété requis.
18. Femmes enceintes ou allaitantes ou patientes ne souhaitant pas appliquer une contraception hautement efficace telle que définie dans le protocole.
19. Réception d'un vaccin vivant ou atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
20. Présente une infection connue active ou incontrôlée par le virus de l’hépatite B (VHB) ou le virus de l’hépatite C (VHC). Patients ayant déjà eu une infection par le VHB ou une infection résolue par le VHB (définie comme ayant un test d'anticorps de surface de l'hépatite B [AgHBs] et un test d'anticorps de base de l'hépatite B [HBcAb] positif, accompagné d'un test ADN du VHB négatif) sont éligibles. Les patients positifs aux anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
21. A une infection connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) qui n’est pas bien contrôlée.
22. Autre infection active non contrôlée au moment de l'inscription.
23. Souffre d'une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années, ou d'un diagnostic d'immunodéficience, ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
24. Des antécédents de convulsions incontrôlées, de troubles du système nerveux central (SNC) ou d'un handicap psychiatrique préexistant grave et/ou instable jugé par l'investigateur comme étant cliniquement significatif et affectant négativement l'observance des médicaments à l'étude ou interférant avec la sécurité du sujet.
25. Abus de substances connu ou tout autre problème médical grave et/ou incontrôlé qui, de l'avis de l'enquêteur, contre-indiquerait la participation du patient.
26. Toute condition médicale grave ou anomalie dans les tests de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, empêche la participation et l'achèvement en toute sécurité du patient à l'étude.
27. Incapacité ou refus de se conformer aux exigences du protocole de l'avis de l'enquêteur.