Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con metastasi cerebrali attive (TUXEDO-5)

Criteri di inclusione:

Per poter partecipare a questa sperimentazione, un individuo deve soddisfare TUTTI i seguenti criteri:

1. Il partecipante deve essere in grado di comprendere lo scopo dello studio e aver firmato un modulo di consenso informato scritto (ICF) prima di iniziare le procedure del protocollo specifico.
2. Adulti di sesso femminile o maschile di età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.
3. NSCLC non squamoso documentato istologicamente.
4. I pazienti possono presentare sintomi attribuiti al midollo osseo.

5. Nessuna indicazione per la terapia locale immediata (neurochirurgia, radioterapia cerebrale) per il midollo osseo secondo lo sperimentatore locale.

   Nota: nel caso sia necessaria una terapia locale immediata, è necessario consultare il monitor medico dello studio.

6. È consentita la malattia leptomeningea di tipo II (LMD) secondo le linee guida ESMO-EANO (Le Rhun et al., 2023).

7. I pazienti devono avere uno stato AGA noto determinato sulla biopsia analizzata più recente prima dell'ingresso nello studio e soddisfare i seguenti criteri per NSCLC:

   UN. Partecipanti senza AGA:

   io. Deve aver documentato risultati negativi dei test per il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e la chinasi del linfoma anaplastico (ALK).

   ii. Non deve presentare alterazioni genomiche note nel proto-oncogene ROS 1 (ROS1), nel recettore neurotrofico della tirosina chinasi (NTRK), nel proto-oncogene B-raf (BRAF) V600, nel recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2), nella transizione mesenchimale-epiteliale ( MET) esone 14 saltato o riorganizzato durante la trasfezione (RET).

   B. I partecipanti con AGA devono avere una o più alterazioni genomiche documentate: EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600, HER2, MET esone 14 saltato o RET.

8. Malattia misurabile secondo i criteri Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases (RANO-BM), con almeno una lesione cerebrale misurabile di ≥ 10 mm alla risonanza magnetica T1 pesata con gadolinio.
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤ 2.
10. Aspettativa di vita minima ≥ 6 settimane allo screening.

11. I pazienti senza AGA devono soddisfare 1 dei seguenti requisiti terapeutici precedenti per NSCLC avanzato o metastatico:

    UN. Ha ricevuto chemioterapia a base di platino in combinazione con anticorpo monoclonale (mAb) α-PD-1/α-PD-L1 come unica linea terapeutica precedente.

    io. Include i partecipanti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia/a base di platino con o senza radioterapia con mAb di mantenimento α-PD-1/α-PD-L1 per la malattia in stadio III e hanno avuto una recidiva/progressione entro 6 mesi dall'ultima dose di chemioterapia a base di platino.

    ii. Include i partecipanti che hanno ricevuto in precedenza una chemioterapia/a base di platino con o senza radioterapia (con o senza mantenimento di α-PD-1/α-PD-L1 mAb) per la malattia in stadio III e successivamente hanno ricevuto α-PD-1/α-PD-L1 Terapia con mAb (con o senza chemioterapia a base di platino) per la malattia ricorrente.

    iii. Include pazienti con malattie in stadio II/III che hanno ricevuto una precedente chemioterapia/a base di platino con o senza mAb α-PD-1/α-PD-L1 somministrati in ambito neoadiuvante/perioperatorio o adiuvante e hanno avuto recidiva/progressione entro 6 mesi dall'ultima dose di chemioterapia a base di platino.

    iv. Include pazienti con malattie in stadio II/III che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia/a base di platino con o senza mAb α-PD-1/α-PD-L1 somministrati in ambito neoadiuvante/perioperatorio o adiuvante e successivamente hanno ricevuto α-PD-1/α -Terapia con mAb PD-L1 (con o senza chemioterapia a base di platino) per la malattia ricorrente.

    B. Hanno ricevuto chemioterapia a base di platino e mAb α-PD-1/α-PD-L1 (in entrambi gli ordini) in sequenza come uniche 2 linee terapeutiche precedenti.

12. I pazienti con AGA devono soddisfare i seguenti requisiti per NSCLC avanzato o metastatico:

    UN. Partecipanti che sono stati trattati con 1 o 2 linee precedenti di terapia mirata applicabile approvata localmente per l'alterazione genomica del partecipante al momento dello screening; io. I partecipanti che hanno ricevuto un agente mirato come terapia adiuvante per la malattia in stadio iniziale devono aver avuto una recidiva o essere progrediti durante il trattamento o entro 6 mesi dall'ultima dose OPPURE hanno ricevuto almeno un ciclo aggiuntivo di terapia mirata per la stessa alterazione genomica (che può o potrebbe non essere lo stesso agente utilizzato nel contesto adiuvante) per la malattia recidivante/progressiva.

    ii. I partecipanti che sono stati trattati con un precedente TKI devono ricevere un'ulteriore terapia mirata approvata, se disponibile localmente e clinicamente appropriata, per l'alterazione genomica applicabile, altrimenti il ​​partecipante non sarà ammesso allo studio.

    B. Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia a base di platino come unica linea precedente di terapia citotossica: i. Un regime contenente platino per la malattia avanzata ii. Coloro che hanno ricevuto un regime contenente platino come terapia adiuvante per la malattia in stadio iniziale devono aver avuto una recidiva o essere progrediti durante il trattamento o entro 6 mesi dall'ultima dose OPPURE hanno ricevuto almeno un ciclo aggiuntivo di terapia contenente platino (che può o può non essere lo stesso del trattamento adiuvante) per la malattia recidivante/progressiva.

    C. Potrebbe aver ricevuto fino a un mAb α-PD-1/α-PD-L1 da solo o in combinazione con un agente citotossico.

13. In grado di fornire i blocchi di tessuto tumorale primario fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) più recentemente disponibili e/o qualsiasi sito metastatico al momento dell'inclusione. Se il tessuto d'archivio non è disponibile, prima dell'inizio del trattamento in studio è necessaria una biopsia basale appena ottenuta di una lesione tumorale accessibile.
14. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% o ≥ limite inferiore normale dell'istituzione (LLN) valutato mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multigate (MUGA).
15. Il paziente presenta un'adeguata funzionalità del midollo osseo, del fegato e dei reni entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio:
16. Ematologico (senza piastrine, trasfusione di globuli rossi e/o supporto di fattori stimolanti le colonie di granulociti): conta dei globuli bianchi (WBC) > 3,0 x 109/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, conta piastrinica ≥ 100,0 x109/L ed emoglobina ≥ 9,0 g/dL (≥ 5,6 mmol/L).
17. Epatico: albumina sierica ≥ 2,5 g/dL; bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (≤ 3 in pazienti con metastasi epatiche o storia nota di malattia di Gilbert); fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 volte ULN; aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3 volte ULN (≤ 5 nei pazienti con metastasi epatiche); rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5.
18. Adeguato periodo di washout del trattamento prima della randomizzazione.

19. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di una precedente terapia antitumorale al grado ≤ 1 come determinato dai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) degli Stati Uniti versione 5.0 (v.5.0).

    Nota: ad eccezione dell'alopecia o di altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore.

20. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Inoltre, devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening fino a 7 mesi dopo l'ultima dose dei trattamenti in studio. Le pazienti donne devono astenersi dalla donazione di ovociti e dall'allattamento al seno durante questo stesso periodo di tempo.
21. I partecipanti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal momento dello screening fino a 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. I partecipanti di sesso maschile non devono donare o depositare il seme durante lo stesso periodo di tempo.
22. Il paziente deve essere accessibile per il trattamento e il follow-up.

Criteri di esclusione:

Un individuo che soddisfa QUALSIASI dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

1. Attuale partecipazione ad un altro studio clinico terapeutico, ad eccezione di altri studi traslazionali.
2. Trattamento con terapia antitumorale approvata o sperimentale entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
3. Istologia del carcinoma polmonare misto a piccole cellule (SCLC) e NSCLC.
4. Carcinoma a cellule squamose (SCC) documentato istologicamente.

5. Ha avuto una precedente terapia con:

   1. Terapia mirata al trasduttore del segnale del calcio associato al tumore 2 (TROP2).
   2. Qualsiasi agente che includa un anticorpo farmaco coniugato (ADC) contenente un agente chemioterapico mirato alla topoisomerasi I.
6. LMD di tipo I secondo le linee guida ESMO-EANO (Le Rhun et al., 2023).
7. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche che richiedono una dose crescente di steroidi.
8. Storia nota di tumore maligno invasivo nei 5 anni precedenti la firma del consenso informato, ad eccezione del cancro della pelle basocellulare o squamoso adeguatamente trattato o del cancro cervicale in situ. Per altri tumori considerati a basso rischio di recidiva, è necessaria la discussione con il monitor medico dello Sponsor.
9. Ha una storia di gravi reazioni di ipersensibilità al farmaco o agli ingredienti inattivi (incluso ma non limitato al polisorbato 80) di Dato-DXd o dei suoi analoghi.
10. Ha una storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.

11. Pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia al cervello entro 4 settimane dall'inizio dell'intervento in studio o che hanno ricevuto radioterapia al torace entro 4 settimane dall'inizio dell'intervento in studio o che presentano tossicità correlate alle radiazioni in corso che richiedono corticosteroidi.

    Nota: le lesioni target verranno selezionate in base ai criteri RANO-BM. Lesioni con precedente trattamento locale (es. radiochirurgia stereotassica o resezione chirurgica) può essere considerata misurabile se si è verificata una progressione rispetto al momento del trattamento locale. Tuttavia, è necessario prestare un'attenta considerazione alle lesioni precedentemente trattate con radiochirurgia stereotassica, in considerazione della possibilità di effetto del trattamento.

12. Intervento chirurgico maggiore o lesione traumatica significativa entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore nel corso del trattamento in studio.

13. Ha una malattia cardiaca attiva o una storia di disfunzione cardiaca o anomalie della conduzione incluse, ma non limitate, a una delle seguenti:

    1. Angina pectoris instabile, infarto miocardico documentato o insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica (Classe II-IV della New York Heart Association [NYHA]) entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
    2. Pericardite sintomatica.
    3. Storia di CHF NYHA Classe III o IV.
    4. Anamnesi di aritmia (contrazioni ventricolari premature multifocali, bigeminismo, trigeminismo o tachicardia ventricolare), che è sintomatica o richiede trattamento (grado 3 NCI-CTCAE), fibrillazione atriale sintomatica o non controllata nonostante il trattamento o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica. I partecipanti con fibrillazione atriale controllata da farmaci o aritmie controllate da pacemaker potranno iscriversi.
    5. Intervallo QT corretto dal prolungamento della formula di Fridericia (QTcF) a > 470 ms (femmine) o > 450 ms (maschi) in base alla media dell'ECG a 12 derivazioni in triplicato di screening.
    6. Anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT associato ad altri farmaci che hanno richiesto l'interruzione di quel farmaco, o qualsiasi farmaco concomitante in corso noto per prolungare l'intervallo QT e causare torsioni di punta.
    7. Sindrome del QT lungo congenita, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado.
14. Presenta una malattia corneale clinicamente significativa.
15. Ha una storia di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi, ha ILD/polmonite in corso o sospetta ILD/polmonite che non può essere esclusa mediante imaging allo screening.
16. Compromissione polmonare clinicamente grave derivante da malattie polmonari intercorrenti incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad es., embolia polmonare entro 3 mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, grave malattia polmonare ostruttiva cronica [BPCO], malattia polmonare restrittiva, malattia pleurica versamento, fibrosi polmonare post-COVID-19, ecc.) e qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio con coinvolgimento polmonare (ad es. artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi, ecc.) o precedente pneumonectomia.
17. Ritenzione significativa di liquidi nel terzo spazio (ad esempio ascite o versamento pleurico) e non è suscettibile di necessari drenaggi ripetuti.
18. Donne o pazienti in gravidanza o in allattamento che non desiderano applicare una contraccezione altamente efficace come definito nel protocollo.
19. Ricezione di vaccino vivo o attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
20. Ha un'infezione nota attiva o non controllata da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Sono idonei i pazienti con pregressa infezione da HBV o infezione da HBV risolta (definita come avente un test negativo per gli anticorpi di superficie dell'epatite B [HBsAg] e un test positivo per gli anticorpi core dell'epatite B [HBcAb], accompagnato da un test HBV DNA negativo). I pazienti positivi per gli anticorpi anti-HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
21. Ha conosciuto un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che non è ben controllata.
22. Altra infezione attiva non controllata al momento dell'arruolamento.
23. Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni, o qualsiasi diagnosi di immunodeficienza, o sta ricevendo terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
24. Una storia di convulsioni incontrollate, disturbi del sistema nervoso centrale (SNC) o disabilità psichiatrica preesistente grave e/o instabile giudicata dallo sperimentatore clinicamente significativa e che incide negativamente sulla compliance ai farmaci in studio o che interferisce con la sicurezza del soggetto.
25. Abuso noto di sostanze o qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o non controllata che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente.
26. Qualsiasi condizione medica grave o anomalia nei test clinici di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, preclude la partecipazione sicura del paziente e il completamento dello studio.
27. Incapacità o riluttanza a rispettare i requisiti del protocollo secondo l'opinione dello sperimentatore.