Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con metástasis cerebrales activas (TUXEDO-5)

Criterios de inclusión:

Para ser elegible para participar en este ensayo, una persona debe cumplir TODOS los criterios siguientes:

1. El participante debe ser capaz de comprender el propósito del estudio y haber firmado un formulario de consentimiento informado (ICF) por escrito antes de comenzar los procedimientos de protocolo específicos.
2. Adultos femeninos o masculinos ≥ 18 años al momento de firmar la CIF.
3. NSCLC no escamoso documentado histológicamente.
4. Los pacientes pueden tener síntomas atribuidos a la MO.

5. No hay indicación de terapia local inmediata (neurocirugía, radioterapia cerebral) para la MO según el investigador local.

   Nota: en caso de necesitar terapia local inmediata, se debe consultar al monitor médico del estudio.

6. Se permite la enfermedad leptomeníngea (LMD) de tipo II según las pautas de ESMO-EANO (Le Rhun et al., 2023).

7. Los pacientes deben haber conocido el estado AGA determinado en la biopsia analizada más reciente antes del ingreso al estudio y cumplir con los siguientes criterios para NSCLC:

   a. Participantes sin AGA:

   i. Debe tener resultados negativos documentados de las pruebas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y del linfoma quinasa anaplásico (ALK).

   ii. No debe tener alteraciones genómicas conocidas en el protooncogén ROS 1 (ROS1), el receptor de tirosina quinasa neurotrófica (NTRK), el protooncogén B-raf (BRAF) V600, el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), la transición mesenquimal-epitelial ( MET) exón 14 saltado o reordenado durante la transfección (RET).

   b. Los participantes con AGA deben tener una o más alteraciones genómicas procesables documentadas: EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600, HER2, omisión del exón 14 de MET o RET.

8. Enfermedad medible según los criterios de Evaluación de respuesta en metástasis cerebrales neurooncológicas (RANO-BM), con al menos una lesión cerebral medible de ≥ 10 mm en resonancia magnética potenciada con gadolinio potenciada en T1.
9. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG PS) ≤ 2.
10. Esperanza de vida mínima de ≥ 6 semanas en el momento de la selección.

11. Los pacientes sin AGA deben cumplir uno de los siguientes requisitos de tratamiento previo para el NSCLC avanzado o metastásico:

    a. Recibió quimioterapia basada en platino en combinación con anticuerpo monoclonal (mAb) α-PD-1/α-PD-L1 como única línea de terapia previa.

    i. Incluye participantes que recibieron quimioterapia o basada en platino con o sin radioterapia con mAb α-PD-1/α-PD-L1 de mantenimiento para la enfermedad en estadio III y recayeron/progresaron dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de quimioterapia a base de platino.

    ii. Incluye participantes que recibieron previamente quimioterapia o basada en platino con o sin radioterapia (con o sin mantenimiento de mAb α-PD-1/α-PD-L1) para la enfermedad en estadio III y que posteriormente recibieron α-PD-1/α-PD-L1. Terapia con mAb (con o sin quimioterapia basada en platino) para la enfermedad recurrente.

    III. Incluye pacientes con enfermedades en estadio II/III que recibieron previamente quimioterapia o basada en platino con o sin mAb α-PD-1/α-PD-L1 administrado en el entorno neoadyuvante/perioperatorio o adyuvante y que recayeron/progresaron dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de quimioterapia basada en platino.

    IV. Incluye pacientes con enfermedades en estadio II/III que recibieron previamente quimioterapia/a base de platino con o sin mAb α-PD-1/α-PD-L1 administrado en el entorno neoadyuvante/perioperatorio o adyuvante y posteriormente recibieron α-PD-1/α -Terapia con mAb PD-L1 (con o sin quimioterapia basada en platino) para la enfermedad recurrente.

    b. Recibió quimioterapia basada en platino y mAb α-PD-1/α-PD-L1 (en cualquier orden) de forma secuencial como las únicas 2 líneas de terapia previas.

12. Los pacientes con AGA deben cumplir con los siguientes requisitos para el NSCLC avanzado o metastásico:

    a. Participantes que hayan sido tratados con 1 o 2 líneas anteriores de terapia dirigida aplicable que esté aprobada localmente para la alteración genómica del participante en el momento de la selección; i. Los participantes que recibieron un agente dirigido como terapia adyuvante para la enfermedad en etapa temprana deben haber recaído o progresado durante el tratamiento o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis O haber recibido al menos un ciclo adicional de terapia dirigida para la misma alteración genómica (que puede o puede no ser el mismo agente utilizado en el entorno adyuvante) para la enfermedad en recaída/progresiva.

    ii. Los participantes que hayan sido tratados con un TKI previo deben recibir terapia dirigida adicional aprobada, si está disponible localmente y es clínicamente apropiada, para la alteración genómica aplicable, o no se permitirá al participante participar en el estudio.

    b. Participantes que hayan recibido quimioterapia basada en platino como única línea previa de terapia citotóxica: i. Un régimen que contiene platino para la enfermedad avanzada ii. Aquellos que recibieron un régimen que contiene platino como terapia adyuvante para la enfermedad en etapa temprana deben haber recaído o progresado durante el tratamiento o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis O haber recibido al menos un ciclo adicional de terapia que contiene platino (que puede o puede ser no será el mismo que en el entorno adyuvante) para la enfermedad en recaída/progresiva.

    do. Puede haber recibido hasta un mAb α-PD-1/α-PD-L1 solo o en combinación con un agente citotóxico.

13. Capaz de proporcionar los bloques de tejido tumoral fijados con formalina e incluidos en parafina (FFPE) disponibles más recientemente de tejido primario y/o cualquier sitio metastásico en el momento de la inclusión. Si no hay tejido de archivo disponible, se requiere una biopsia inicial recién obtenida de una lesión tumoral accesible antes de comenzar el tratamiento del estudio.
14. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50% o ≥ límite inferior normal (LIN) de la institución según lo evaluado mediante ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA).
15. El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de tratamiento del estudio:
16. Hematológico (sin transfusión de plaquetas, glóbulos rojos y/o factor estimulante de colonias de granulocitos): recuento de glóbulos blancos (WBC) > 3,0 x 109/L, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100,0 x 109/L y hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (≥ 5,6 mmol/L).
17. Hepático: Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dL; bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) (≤ 3 en pacientes con metástasis hepáticas o antecedentes conocidos de enfermedad de Gilbert); fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 veces el LSN; aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3 veces el LSN (≤ 5 en pacientes con metástasis hepáticas); ratio normalizado internacional (INR) < 1,5.
18. Período de lavado de tratamiento adecuado antes de la aleatorización.

19. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de una terapia anticancerígena previa a grado ≤ 1 según lo determinado por los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EE. UU., versión 5.0 (v.5.0).

    Nota: excepto alopecia u otras toxicidades, no se considera un riesgo de seguridad para el paciente a criterio del investigador.

20. Las mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Además, deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento de la selección hasta 7 meses después de la última dosis de los tratamientos del estudio. Las pacientes femeninas deberán abstenerse de donar óvulos y de amamantar durante este mismo periodo de tiempo.
21. Los participantes masculinos que sean sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben ser quirúrgicamente estériles o utilizar un método anticonceptivo aceptable desde el momento de la selección hasta 4 meses después de la última administración del fármaco del estudio. Los participantes masculinos no deben donar ni almacenar esperma durante este mismo período de tiempo.
22. El paciente debe ser accesible para tratamiento y seguimiento.

Criterios de exclusión:

Una persona que cumpla CUALQUIERA de los siguientes criterios será excluida de participar en este ensayo:

1. Participación actual en otro ensayo clínico terapéutico, excepto otros estudios traslacionales.
2. Tratamiento con terapia contra el cáncer aprobada o en investigación dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
3. Histología del cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) mixto y del NSCLC.
4. Carcinoma de células escamosas (CCE) histológicamente documentado.

5. Tuvo terapia previa con:

   1. Terapia dirigida al transductor de señal de calcio 2 asociado a tumores (TROP2).
   2. Cualquier agente que incluya un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) que contenga un agente quimioterapéutico dirigido a la topoisomerasa I.
6. LMD tipo I según las pautas de ESMO-EANO (Le Rhun et al., 2023).
7. Pacientes con metástasis cerebral sintomática que requieren dosis crecientes de esteroides.
8. Historia conocida de neoplasia maligna invasiva dentro de los 5 años anteriores a la firma del consentimiento informado, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente o cáncer de cuello uterino in situ. Para otros cánceres que se consideran de bajo riesgo de recurrencia, se requiere discusión con el monitor médico del patrocinador.
9. Tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves al fármaco o a los ingredientes inactivos (incluidos, entre otros, polisorbato 80) de Dato-DXd o sus análogos.
10. Tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.

11. Pacientes que recibieron radioterapia previa en el cerebro dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio o recibieron radioterapia en el pecho dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio o que tienen toxicidades continuas relacionadas con la radiación que requieren corticosteroides.

    Nota: Las lesiones diana se seleccionarán según los criterios de RANO-BM. Lesiones con tratamiento local previo (p. ej. radiocirugía estereotáxica o resección quirúrgica) pueden considerarse medibles si se ha producido progresión desde el momento del tratamiento local. Sin embargo, se debe prestar especial atención a las lesiones tratadas previamente con radiocirugía estereotáxica, en vista de la posibilidad del efecto del tratamiento.

12. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.

13. Tiene una enfermedad cardíaca activa o antecedentes de disfunción cardíaca o anomalías de la conducción que incluyen, entre otras, cualquiera de las siguientes:

    1. Angina de pecho inestable, infarto de miocardio documentado o insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA] Clase II-IV) dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
    2. Pericarditis sintomática.
    3. Historia de CHF NYHA Clase III o IV.
    4. Antecedentes de arritmia (contracciones ventriculares prematuras multifocales, bigeminismo, trigeminismo o taquicardia ventricular), que sea sintomática o requiera tratamiento (NCI-CTCAE grado 3), fibrilación auricular sintomática o no controlada a pesar del tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática. Se permitirá la inscripción de participantes con fibrilación auricular controlada por medicación o arritmias controladas por marcapasos.
    5. Intervalo QT corregido mediante la prolongación de la fórmula de Fridericia (QTcF) a > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres) según el promedio del ECG de 12 derivaciones por triplicado de detección.
    6. Antecedentes de prolongación del QT asociada con otros medicamentos que requirieron la interrupción de ese medicamento, o cualquier medicamento concomitante actual que se sepa que prolonga el intervalo QT y causa Torsades de Pointes.
    7. Síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable en menores de 40 años en familiares de primer grado.
14. Tiene una enfermedad corneal clínicamente significativa.
15. Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) no infecciosa (EPI)/neumonitis que requirió esteroides, tiene EPI/neumonitis actual o sospecha de EPI/neumonitis que no se puede descartar mediante imágenes en la selección.
16. Compromiso pulmonar clínicamente grave resultante de enfermedades pulmonares intercurrentes que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. ej., embolia pulmonar dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] grave, enfermedad pulmonar restrictiva, enfermedad pulmonar derrame, fibrosis pulmonar post COVID-19, etc.), y cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio con afectación pulmonar (p. ej., artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, etc.) o neumonectomía previa.
17. Retención significativa de líquido en el tercer espacio (por ejemplo, ascitis o derrame pleural) y no es susceptible de drenaje repetido requerido.
18. Mujeres embarazadas o lactantes o pacientes que no deseen aplicar métodos anticonceptivos altamente eficaces según lo definido en el protocolo.
19. Recepción de vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
20. Tiene una infección conocida activa o no controlada por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con infección por VHB anterior o infección por VHB resuelta (definida como una prueba de anticuerpos de superficie de la hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos del núcleo de la hepatitis B [HBcAb] positiva, acompañada de una prueba de ADN del VHB negativa) son elegibles. Los pacientes con anticuerpos positivos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
21. Tiene una infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que no está bien controlada.
22. Otra infección activa no controlada en el momento de la inscripción.
23. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años, o cualquier diagnóstico de inmunodeficiencia, o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
24. Un historial de convulsiones incontroladas, trastornos del sistema nervioso central (SNC) o discapacidad psiquiátrica preexistente grave y/o inestable que el investigador considere clínicamente significativa y que afecte negativamente el cumplimiento de los medicamentos del estudio o interfiera con la seguridad del sujeto.
25. Abuso de sustancias conocido o cualquier otra condición médica concurrente grave y/o incontrolada que, a juicio del investigador, contraindicaría la participación del paciente.
26. Cualquier condición médica grave o anomalía en las pruebas de laboratorio clínico que, a juicio del investigador, impide la participación segura del paciente y su finalización del estudio.
27. Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los requisitos del protocolo en opinión del investigador.