Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) pro pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivními metastázami v mozku (TUXEDO-5)

Kritéria zahrnutí:

Aby se jednotlivec mohl zúčastnit této zkoušky, musí splňovat VŠECHNA následující kritéria:

1. Účastník musí být schopen porozumět účelu studie a před zahájením konkrétních protokolových postupů musí podepsat formulář písemného informovaného souhlasu (ICF).
2. Dospělé ženy nebo muži ve věku ≥ 18 let v době podpisu ICF.
3. Histologicky dokumentovaný neskvamózní NSCLC.
4. Pacienti mohou mít příznaky přisuzované BM.

5. Žádná indikace pro okamžitou lokální terapii (neurochirurgie, radioterapie mozku) pro BM podle místního výzkumníka.

   Poznámka: v případě, že je nutná okamžitá lokální terapie, je třeba konzultovat lékařský monitor studie.

6. Leptomeningeální onemocnění typu II (LMD) podle směrnic ESMO-EANO jsou povoleny (Le Rhun et al., 2023).

7. Pacienti musí mít před vstupem do studie známý stav AGA stanovený na poslední analyzované biopsii a musí splňovat následující kritéria pro NSCLC:

   A. Účastníci bez AGA:

   i. Musí mít zdokumentované negativní výsledky testů na receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) a kinázu anaplastického lymfomu (ALK).

   ii. Nesmí mít žádné známé genomové změny v ROS protoonkogenu 1 (ROS1), neurotrofické tyrosinové receptorové kináze (NTRK), protoonkogenu B-raf (BRAF) V600, receptoru lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2), mezenchymálně-epiteliálním přechodu ( MET) přeskočení nebo přeskupení exonu 14 během transfekce (RET).

   b. Účastníci s AGA musí mít jednu nebo více zdokumentovaných funkčních genomových změn: EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600, HER2, přeskočení exonu 14 MET nebo RET.

8. Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi v neuro-onkologických mozkových metastázách (RANO-BM), s alespoň jednou měřitelnou mozkovou lézí ≥ 10 mm na T1 vážené, gadoliniem zesílené MRI.
9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤ 2.
10. Minimální délka života ≥ 6 týdnů při screeningu.

11. Pacienti bez AGA musí splňovat 1 z následujících požadavků na předchozí terapii pokročilého nebo metastatického NSCLC:

    A. Přijatá chemoterapie na bázi platiny v kombinaci s monoklonální protilátkou α-PD-1/α-PD-L1 (mAb) jako jediná předchozí linie terapie.

    i. Zahrnuje účastníky, kteří dříve dostávali platinu/chemoterapii s radioterapií nebo bez ní s udržovací α-PD-1/α-PD-L1 mAb pro stadium III onemocnění a relabovali/progredovali do 6 měsíců od poslední dávky chemoterapie na bázi platiny.

    ii. Zahrnuje účastníky, kteří dříve dostávali platinu/chemoterapii s radioterapií nebo bez ní (s nebo bez udržovací α-PD-1/α-PD-L1 mAb) pro stadium III onemocnění a následně dostali α-PD-1/α-PD-L1 mAb terapie (s chemoterapií na bázi platiny nebo bez ní) pro recidivující onemocnění.

    iii. Zahrnuje pacienty s onemocněním stadia II/III, kteří dříve dostávali platinu/chemoterapii s nebo bez α-PD-1/α-PD-L1 mAb podávanou v neoadjuvantní/perioperační nebo adjuvantní léčbě a relabovali/progredovali do 6 měsíců od posledního dávka chemoterapie na bázi platiny.

    iv. Zahrnuje pacienty s onemocněním stadia II/III, kteří dříve dostávali platinu/chemoterapii s nebo bez α-PD-1/α-PD-L1 mAb podávanou v neoadjuvantní/perioperační nebo adjuvantní léčbě a následně dostávali α-PD-1/α - PD-L1 mAb terapie (s chemoterapií na bázi platiny nebo bez ní) pro recidivující onemocnění.

    b. Dostal chemoterapii na bázi platiny a α-PD-1/α-PD-L1 mAb (v libovolném pořadí) postupně jako jediné 2 předchozí linie terapie.

12. Pacienti s AGA musí u pokročilého nebo metastatického NSCLC splňovat následující podmínky:

    A. Účastníci, kteří byli léčeni 1 nebo 2 předchozími liniemi použitelné cílené terapie, která je místně schválena pro genomické změny účastníka v době screeningu; i. Účastníci, kteří dostávali cílenou látku jako adjuvantní terapii raného stadia onemocnění, musí během léčby nebo do 6 měsíců od poslední dávky relabovat nebo progredovat NEBO dostali alespoň jeden další cyklus cílené terapie pro stejnou genomickou změnu (která může nebo nemusí být stejné činidlo používané v adjuvantní léčbě) pro relabující/progresivní onemocnění.

    ii. Účastníci, kteří byli léčeni předchozí TKI, musí dostat další schválenou cílenou terapii, pokud je lokálně dostupná a klinicky vhodná, pro příslušnou genomickou změnu, jinak nebude účastníkovi povoleno účastnit se studie.

    b. Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii na bázi platiny jako jedinou předchozí linii cytotoxické terapie: i. Jeden režim obsahující platinu pro pokročilé onemocnění ii. U pacientů, kteří dostávali režim obsahující platinu jako adjuvantní terapii raného stadia onemocnění, musí dojít k relapsu nebo progresi během léčby nebo do 6 měsíců od poslední dávky NEBO podstoupili alespoň jeden další cyklus léčby obsahující platinu (která může nebo může nemusí být stejné jako v adjuvantní léčbě) pro relabující/progresivní onemocnění.

    C. Mohou dostat až jednu α-PD-1/α-PD-L1 mAb samotnou nebo v kombinaci s cytotoxickým činidlem.

13. Schopný poskytnout nejnovější dostupné formalínem fixované parafinem zalité (FFPE) bloky nádorové tkáně primární tkáně a/nebo jakéhokoli metastatického místa v době zařazení. Pokud není k dispozici archivní tkáň, je před zahájením studijní léčby vyžadována nově získaná základní biopsie přístupné nádorové léze.
14. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % nebo ≥ dolní hranice normálu instituce (LLN), jak bylo hodnoceno buď echokardiogramem (ECHO) nebo skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA).
15. Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně, jater a ledvin během 7 dnů před první studijní léčebnou dávkou:
16. Hematologické (bez krevních destiček, transfuze červených krvinek a/nebo podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů): Počet bílých krvinek (WBC) > 3,0 x 109/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, počet krevních destiček ≥ 100,0 x 109/l a hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (≥ 5,6 mmol/l).
17. Jaterní: Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl; celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN) (≤ 3 u pacientů s jaterními metastázami nebo u pacientů s Gilbertovou chorobou v anamnéze); alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 násobek ULN; aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 3krát ULN (≤ 5 u pacientů s jaterními metastázami); mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5.
18. Přiměřená doba vymytí léčby před randomizací.

19. Rozlišení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové terapie na stupeň ≤ 1, jak je stanoveno Národním institutem pro rakovinu (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0 (v.5.0).

    Poznámka: s výjimkou alopecie nebo jiných toxicit, které se podle uvážení zkoušejícího nepovažují za bezpečnostní riziko pro pacienta.

20. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby. Kromě toho musí souhlasit s použitím jedné vysoce účinné metody antikoncepce od doby screeningu až do 7 měsíců po poslední dávce studované léčby. Pacientky se musí během stejného časového období zdržet dárcovství vajíček a kojení.
21. Mužští účastníci, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí být chirurgicky sterilní nebo musí používat přijatelnou metodu antikoncepce od doby screeningu až do 4 měsíců po posledním podání studovaného léku. Mužští účastníci nesmějí během stejného časového období darovat ani ukládat sperma.
22. Pacient musí být dostupný pro léčbu a sledování.

Kritéria vyloučení:

Jednotlivec, který splní JAKÉKOLI z následujících kritérií, bude z účasti v této studii vyloučen:

1. Aktuální účast v jiné terapeutické klinické studii, kromě jiných translačních studií.
2. Léčba schválenou nebo testovanou terapií rakoviny během 14 dnů před zahájením podávání studovaného léku.
3. Histologie smíšeného malobuněčného karcinomu plic (SCLC) a NSCLC.
4. Histologicky dokumentovaný spinocelulární karcinom (SCC).

5. Měl předchozí terapii:

   1. Terapie cílená na kalciový signální převodník 2 (TROP2) související s nádorem.
   2. Jakékoli činidlo včetně konjugátu protilátka-léčivo (ADC) obsahujícího chemoterapeutické činidlo zacílené na topoizomerázu I.
6. LMD typu I podle pokynů ESMO-EANO (Le Rhun et al., 2023).
7. Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami vyžadujícími zvýšení dávky steroidů.
8. Známá anamnéza invazivní malignity během 5 let před podepsáním informovaného souhlasu s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku. U jiných druhů rakoviny, u kterých se předpokládá nízké riziko recidivy, je nutná konzultace s lékařským monitorem sponzora.
9. Má v anamnéze závažné reakce z přecitlivělosti buď na léčivo nebo na neaktivní složky (včetně, ale bez omezení na polysorbát 80) Dato-DXd nebo jeho analogů.
10. Má v anamnéze závažné reakce z přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky.

11. Pacienti, kteří podstoupili předchozí radioterapii mozku během 4 týdnů od zahájení studijního zásahu nebo podstoupili radioterapii hrudníku do 4 týdnů od zahájení studijního zásahu nebo mají pokračující toxicitu související s zářením vyžadující kortikosteroidy.

    Poznámka: Cílové léze budou vybrány podle kritérií RANO-BM. Léze s předchozí lokální léčbou (tj. stereotaktická radiochirurgie nebo chirurgická resekce) lze považovat za měřitelné, pokud od doby lokální léčby došlo k progresi. Je však třeba pečlivě zvážit léze dříve léčené stereotaktickou radiochirurgií s ohledem na možnost účinku léčby.

12. Závažný chirurgický výkon nebo významné traumatické poranění během 14 dnů před první dávkou studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studijní léčby.

13. Má aktivní srdeční onemocnění nebo má v anamnéze srdeční dysfunkci nebo abnormality převodu, včetně, ale nikoli výhradně, některé z následujících:

    1. Nestabilní angina pectoris, dokumentovaný infarkt myokardu nebo symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) (New York Heart Association [NYHA] třída II-IV) během 6 měsíců před vstupem do studie.
    2. Symptomatická perikarditida.
    3. Historie CHF NYHA Třída III nebo IV.
    4. Anamnéza arytmie (multifokální předčasné komorové kontrakce, bigeminie, trigeminie nebo ventrikulární tachykardie), která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu (stupeň 3 NCI-CTCAE), symptomatická nebo nekontrolovaná fibrilace síní navzdory léčbě nebo asymptomatická setrvalá komorová tachykardie. Účastníci s fibrilací síní kontrolovanou léky nebo arytmiemi kontrolovanými kardiostimulátory se budou moci zapsat.
    5. QT interval korigován prodloužením Fridericia (QTcF) na > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muži) na základě průměru screeningového triplikátu 12svodového EKG.
    6. Prodloužení QT intervalu v anamnéze spojené s jinými léky, které vyžadovaly přerušení tohoto léku, nebo s jakýmkoli současným souběžným lékem, o kterém je známo, že prodlužuje QT interval a způsobuje Torsades de Pointes.
    7. Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně.
14. Má klinicky významné onemocnění rohovky.
15. Má v anamnéze neinfekční intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, má současnou ILD/pneumonitidu nebo podezření na ILD/pneumonitidu, kterou nelze vyloučit zobrazením při screeningu.
16. Klinicky závažné plicní postižení vyplývající z interkurentních plicních onemocnění, včetně, ale bez omezení na, jakékoli základní plicní poruchy (např. plicní embolie do 3 měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc [CHOPN], restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek, plicní fibróza po COVID-19 atd.) a jakékoli autoimunitní poruchy, poruchy pojivové tkáně nebo zánětlivé poruchy s postižením plic (např. revmatoidní artritida, Sjogrenův syndrom, sarkoidóza atd.) nebo předchozí pneumonektomie.
17. Významná retence tekutin ve třetím prostoru (například ascites nebo pleurální výpotek) a není vhodná pro požadovanou opakovanou drenáž.
18. Těhotné nebo kojící ženy nebo pacientky, které nechtějí používat vysoce účinnou antikoncepci, jak je definováno v protokolu.
19. Příjem živé nebo atenuované vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní léčby.
20. Má aktivní nebo nekontrolovanou známou infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchové protilátky proti hepatitidě B [HBsAg] a pozitivním testem na jádrové protilátky proti hepatitidě B [HBcAb], doprovázeni negativním testem HBV DNA) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV RNA.
21. Má známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV), která není dobře kontrolována.
22. Jiná aktivní nekontrolovaná infekce v době zápisu.
23. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu, nebo jakoukoli diagnózu imunodeficience, nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
24. Anamnéza nekontrolovaných záchvatů, poruch centrálního nervového systému (CNS) nebo vážného a/nebo nestabilního preexistujícího psychiatrického postižení, které výzkumník posoudil jako klinicky významné a nepříznivě ovlivňující dodržování studovaných léků nebo narušující bezpečnost subjektu.
25. Známé zneužívání návykových látek nebo jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta.
26. Jakýkoli závažný zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které podle úsudku zkoušejícího znemožňují pacientovu bezpečnou účast ve studii a její dokončení.
27. Neschopnost nebo neochota vyhovět požadavkům protokolu podle názoru zkoušejícího.