Datopotabaderukstekaani (Dato-DXd) ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) käyttäville potilaille, joilla on aktiivisia aivometastaaseja (TUXEDO-5)

Sisällön kriteerit:

Voidakseen osallistua tähän kokeeseen henkilön on täytettävä KAIKKI seuraavat kriteerit:

1. Osallistujan on kyettävä ymmärtämään tutkimuksen tarkoitus ja hänen on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumuslomake (ICF) ennen erityisten protokollatoimenpiteiden aloittamista.
2. Naiset tai miespuoliset aikuiset ≥ 18-vuotiaat ICF:n allekirjoitushetkellä.
3. Histologisesti dokumentoitu ei-squamous NSCLC.
4. Potilailla voi olla BM:n aiheuttamia oireita.

5. Paikallisen tutkijan mukaan ei ole aihetta välittömään paikalliseen hoitoon (neurokirurgia, aivojen sädehoito) luun lihaskudoksessa.

   Huomautus: jos välitöntä paikallista hoitoa tarvitaan, on otettava yhteyttä tutkimuksen lääkäriin.

6. Tyypin II leptomeningeaalinen sairaus (LMD) ESMO-EANO-ohjeiden mukaan on sallittu (Le Rhun et al., 2023).

7. Potilailla on oltava tiedossa AGA-status, joka on määritetty viimeisimmässä analysoidussa biopsiassa ennen tutkimukseen tuloa, ja hänen on täytettävä seuraavat NSCLC-kriteerit:

   a. Osallistujat ilman AGA:ta:

   i. Hänellä on oltava dokumentoidut negatiiviset testitulokset epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) ja anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) suhteen.

   ii. Ei saa olla tunnettuja genomimuutoksia ROS-proto-onkogeenissa 1 (ROS1), neurotrofisessa tyrosiinireseptorikinaasissa (NTRK), proto-onkogeenissä B-raf (BRAF) V600, ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptorissa 2 (HER2), mesenkymaalisessa epiteelin siirtymässä ( MET) eksoni 14 ohitetaan tai järjestetään uudelleen transfektion (RET) aikana.

   b. Osallistujilla, joilla on AGA, on oltava yksi tai useampi dokumentoitu toimiva genomimuutos: EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600, HER2, MET-eksonin 14 ohittaminen tai RET.

8. Mitattavissa oleva sairaus Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastas (RANO-BM) -kriteerien mukaan, jossa vähintään yksi mitattavissa oleva ≥ 10 mm:n aivoleesio T1-painotetussa, gadoliinilla tehostetussa magneettikuvauksessa.
9. Eastern Cooperative Oncology Groupin suorituskykytila ​​(ECOG PS) ≤ 2.
10. Minimi elinajanodote seulonnassa ≥ 6 viikkoa.

11. Potilaiden, joilla ei ole AGA:ta, on täytettävä yksi seuraavista edenneen tai metastaattisen NSCLC:n aikaisemman hoidon vaatimuksista:

    a. Sai platinapohjaisen kemoterapian yhdistelmänä monoklonaalisen α-PD-1/α-PD-L1-vasta-aineen (mAb) kanssa ainoana aikaisemmana hoitolinjana.

    i. Sisältää osallistujat, jotka saivat aiempaa platinapohjaista/kemoterapiaa sädehoidon kanssa tai ilman sädehoitoa α-PD-1/α-PD-L1-mAb:n kanssa vaiheen III taudin hoitoon ja jotka uusiutuivat/edenivät 6 kuukauden sisällä viimeisestä platinapohjaisen kemoterapian annoksesta.

    ii. Sisältää osallistujat, jotka saivat aiempaa platinapohjaista/kemoterapiaa sädehoidon kanssa tai ilman (ylläpitohoidon kanssa tai ilman α-PD-1/α-PD-L1-mAb:tä) vaiheen III taudin vuoksi ja saivat sen jälkeen α-PD-1/α-PD-L1:tä mAb-hoito (platinapohjaisen kemoterapian kanssa tai ilman) uusiutuvien sairauksien hoitoon.

    iii. Sisältää potilaat, joilla on vaiheen II/III sairaus ja jotka ovat saaneet aiempaa platinapohjaista/kemoterapiaa α-PD-1/α-PD-L1-mAb:n kanssa tai ilman sitä annettiin neoadjuvantti-/perioperatiivisessa tai adjuvanttihoidossa ja jotka uusiutuivat/edenivät 6 kuukauden sisällä viimeisestä annos platinapohjaista kemoterapiaa.

    iv. Sisältää potilaat, joilla on vaiheen II/III sairaus ja jotka ovat saaneet aiemmin platinapohjaista/kemoterapiaa α-PD-1/α-PD-L1-mAb:n kanssa tai ilman sitä annettiin neoadjuvantti-/perioperatiivisessa tai adjuvantissa ja saivat sen jälkeen α-PD-1/α:ta - PD-L1-mAb-hoito (platinapohjaisen kemoterapian kanssa tai ilman) uusiutuvien sairauksien hoitoon.

    b. Sai platinapohjaisen kemoterapian ja α-PD-1/α-PD-L1 mAb:n (kummassakin järjestyksessä) peräkkäin ainoana 2 aiemmana hoitolinjana.

12. AGA-potilaiden on täytettävä seuraavat vaatimukset edenneen tai metastaattisen NSCLC:n osalta:

    a. Osallistujat, joita on hoidettu yhdellä tai kahdella aikaisemmalla kohdennetulla hoitolinjalla, joka on paikallisesti hyväksytty osallistujan genomimuutokseen seulonnan aikana; i. Osallistujien, jotka saivat kohdennettua ainetta adjuvanttihoitona alkuvaiheen sairauteen, on täytynyt olla uusiutunut tai edennyt hoidon aikana tai 6 kuukauden sisällä viimeisestä annoksesta TAI he saivat vähintään yhden kohdennetun lisähoidon saman genomimuutoksen vuoksi (joka voi ei välttämättä ole sama lääke, jota käytetään adjuvanttiasetuksissa) uusiutuneen/progressiivisen taudin hoitoon.

    ii. Osallistujien, joita on hoidettu aikaisemmalla TKI:llä, on saatava lisähyväksytty kohdennettu hoito, jos se on paikallisesti saatavilla ja kliinisesti tarkoituksenmukaista soveltuvan genomisen muutokseen, tai osallistujaa ei päästetä tutkimukseen.

    b. Osallistujat, jotka ovat saaneet platinapohjaista kemoterapiaa ainoana sytotoksisen hoidon sarjana: i. Yksi platinaa sisältävä hoito-ohjelma edenneen taudin hoitoon ii. Niiden, jotka saivat platinaa sisältävää hoitoa adjuvanttihoitona alkuvaiheen sairauteen, on täytynyt olla uusiutunut tai edennyt hoidon aikana tai 6 kuukauden sisällä viimeisestä annoksesta TAI he ovat saaneet vähintään yhden platinaa sisältävän lisähoidon (joka voi tai saattaa olla ei ole sama kuin adjuvanttiasetuksissa) uusiutuneen/progressiivisen taudin varalta.

    c. Saattanut saada jopa yhden α-PD-1/α-PD-L1 mAb:n yksinään tai yhdistelmänä sytotoksisen aineen kanssa.

13. Pystyy tarjoamaan viimeisimmät saatavilla olevat formaliinilla kiinnitetyt parafiiniin upotetut (FFPE) kasvainkudoslohkot primäärikudoksesta ja/tai mistä tahansa metastaattisesta kohdasta sisällyttämishetkellä. Jos arkistokudosta ei ole saatavilla, ennen tutkimushoidon aloittamista vaaditaan äskettäin saatu biopsia saatavilla olevasta kasvainvauriosta.
14. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % tai ≥ laitoksen normaalin alaraja (LLN) joko sydämen kaikukuvauksella (ECHO) tai moniportaisella hankinnalla (MUGA) arvioituna.
15. Potilaalla on riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:
16. Hematologinen (ilman verihiutaleiden, punasolujen siirtoa ja/tai granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea): Valkosolujen (WBC) määrä > 3,0 x 109/l, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, verihiutaleiden määrä ≥ 100,0 x 109/l ja hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl (≥ 5,6 mmol/l).
17. Maksa: Seerumin albumiini ≥ 2,5 g/dl; kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) (≤ 3 potilailla, joilla on maksametastaaseja tai joilla on tiedossa Gilbertin tauti); alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 kertaa ULN; aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 3 kertaa ULN (≤ 5 potilailla, joilla on maksametastaaseja); kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < 1,5.
18. Riittävä hoidon poistumisaika ennen satunnaistamista.

19. Kaikkien aikaisemman syövän vastaisen hoidon akuuttien toksisten vaikutusten erottelu arvoon ≤ 1 Yhdysvaltain kansallisen syöpäinstituutin (NCI) - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -version 5.0 (v.5.0) mukaan.

    Huomautus: lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai muita toksisuuksia, joita ei pidetä turvallisuusriskinä potilaalle tutkijan harkinnan mukaan.

20. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Lisäksi heidän on suostuttava käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta 7 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimushoitoannoksesta. Naispotilaiden on pidättäydyttävä munasolujen luovutuksesta ja imettämisestä samana ajanjaksona.
21. Miespuolisten osallistujien, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, tulee olla kirurgisesti steriilejä tai käyttää hyväksyttävää ehkäisymenetelmää seulonnasta 4 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen viimeisen annon jälkeen. Miesosallistujat eivät saa luovuttaa tai siirtää spermaa samana ajanjaksona.
22. Potilaan tulee olla tavoitettavissa hoitoa ja seurantaa varten.

Poissulkemiskriteerit:

Henkilö, joka täyttää JOHDANkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois osallistumisesta tähän kokeeseen:

1. Osallistuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen, lukuun ottamatta muita translaatiotutkimuksia.
2. Hoito hyväksytyllä tai tutkittavalla syöpähoidolla 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
3. Sekoitettu pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) ja NSCLC-histologia.
4. Histologisesti dokumentoitu okasolusyöpä (SCC).

5. Oli aiemmin terapiassa:

   1. Kasvaimeen liittyvä kalsiumsignaalimuunnin 2 (TROP2) -kohdennettu hoito.
   2. Mikä tahansa aine, mukaan lukien vasta-ainelääkekonjugaatti (ADC), joka sisältää topoisomeraasi I:een kohdistuvan kemoterapeuttisen aineen.
6. Tyypin I LMD ESMO-EANO-ohjeiden mukaisesti (Le Rhun et al., 2023).
7. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​aivometastaaseja, jotka tarvitsevat steroidiannoksen lisäämistä.
8. Tunnettu invasiivinen pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden sisällä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua tyvisolu- tai okasolusyöpää tai in situ kohdunkaulan syöpää. Muiden syöpien osalta, joiden uusiutumisriski on alhainen, on keskusteltava sponsorin lääkärin kanssa.
9. Hänellä on ollut vakavia yliherkkyysreaktioita joko lääkkeelle tai Dato-DXd:n tai sen analogien inaktiivisille aineosille (mukaan lukien polysorbaatti 80, mutta ei niihin rajoittuen).
10. Hänellä on ollut vakavia yliherkkyysreaktioita muille monoklonaalisille vasta-aineille.

11. Potilaat, jotka saivat aiempaa sädehoitoa aivoihin 4 viikon kuluessa tutkimustoimenpiteen aloittamisesta tai rintakehän sädehoitoa 4 viikon sisällä tutkimustoimenpiteen alkamisesta tai joilla on jatkuvaa säteilyyn liittyvää toksisuutta, joka vaatii kortikosteroideja.

    Huomautus: Kohdeleesiot valitaan RANO-BM-kriteerien mukaan. Leesiot, joissa on aiemmin hoidettu paikallista hoitoa (esim. stereotaktinen radiokirurgia tai kirurginen resektio) voidaan pitää mitattavissa, jos etenemistä on tapahtunut paikallishoidon jälkeen. Aiemmin stereotaktisella radiokirurgialla hoidetut leesiot tulee kuitenkin harkita huolellisesti mahdollisen hoitovaikutuksen vuoksi.

12. Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai suuren leikkauksen tarpeen ennakointi tutkimushoidon aikana.

13. Hänellä on aktiivinen sydänsairaus tai hänellä on ollut sydämen toimintahäiriöitä tai johtumishäiriöitä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, johonkin seuraavista:

    1. Epästabiili angina pectoris, dokumentoitu sydäninfarkti tai oireinen sydämen vajaatoiminta (CHF) (New York Heart Association [NYHA] luokka II-IV) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
    2. Oireinen perikardiitti.
    3. Historia CHF NYHA Class III tai IV.
    4. Aiempi rytmihäiriö (multifokaaliset ennenaikaiset kammioiden supistukset, bigeminia, trigeminia tai kammiotakykardia), joka on oireinen tai vaatii hoitoa (NCI-CTCAE-aste 3), oireinen tai hallitsematon eteisvärinä hoidosta huolimatta tai oireeton pitkäkestoinen kammiotakykardia. Osallistujat, joilla on lääkkeillä hallittua eteisvärinää tai sydämentahdistimella säädeltyä rytmihäiriötä, voivat ilmoittautua.
    5. QT-väli Korjattu Friderician kaavan (QTcF) pidentymisellä > 470 ms (naiset) tai > 450 ms (miehet) perustuen seulontaan kolmen rinnakkaisen 12-kytkentäisen EKG:n keskiarvoon.
    6. Aiempi QT-ajan pidentyminen, joka liittyy muihin lääkkeisiin, jotka vaativat kyseisen lääkkeen käytön lopettamista, tai mitä tahansa samanaikaista lääkitystä, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa ja aiheuttavan Torsades de Pointesia.
    7. Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, suvussa esiintynyt pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiailla ensimmäisen asteen sukulaisilla.
14. Hänellä on kliinisesti merkittävä sarveiskalvosairaus.
15. Hänellä on ollut ei-tarttuva interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/keuhkokuume, joka vaati steroideja, hänellä on tällä hetkellä ILD/keuhkokuume tai epäilty ILD/keuhkokuume, jota ei voida sulkea pois kuvantamalla seulonnassa.
16. Kliinisesti vaikea keuhkosairaus, joka johtuu keuhkosairauksista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa taustalla oleva keuhkosairaus (esim. keuhkoembolia 3 kuukauden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta, vaikea astma, vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus [COPD], rajoittava keuhkosairaus, pleura effuusio, COVID-19:n jälkeinen keuhkofibroosi jne.) ja kaikki autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehdussairaudet, joihin liittyy keuhkoja (esim. nivelreuma, Sjogrenin oireyhtymä, sarkoidoosi jne.) tai aiempi pneumonectomia.
17. Huomattava kolmannen tilan nesteretentio (esimerkiksi askites tai keuhkopussin effuusio), eikä sitä voida vaatia toistuvaan tyhjennykseen.
18. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai potilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä pöytäkirjan mukaisesti.
19. Elävän tai heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
20. Hänellä on aktiivinen tai hallitsematon tunnettu hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) aiheuttama infektio. Potilaat, joilla on aiempi HBV-infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B:n pintavasta-ainetesti [HBsAg] ja positiivinen hepatiitti B ydinvasta-aine [HBcAb] -testi, johon liittyy negatiivinen HBV DNA-testi), ovat kelvollisia. HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen.
21. Hänellä on tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, joka ei ole hyvin hallinnassa.
22. Muu aktiivinen hallitsematon infektio ilmoittautumishetkellä.
23. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana, tai hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
24. Anamneesissa hallitsemattomia kohtauksia, keskushermoston (CNS) häiriöitä tai vakava ja/tai epästabiili olemassa oleva psykiatrinen vamma, jonka tutkija on arvioinut kliinisesti merkittäväksi ja joka vaikuttaa haitallisesti tutkimuslääkkeiden noudattamiseen tai häiritsee koehenkilön turvallisuutta.
25. Tunnettu päihteiden väärinkäyttö tai mikä tahansa muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan arvion mukaan olisi potilaan osallistumisen vasta-aiheinen.
26. Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tila tai poikkeavuus kliinisissä laboratoriotesteissä, jotka tutkijan arvion mukaan estävät potilaan turvallisen osallistumisen tutkimukseen ja sen loppuun saattamisen.
27. Kyvyttömyys tai haluttomuus noudattaa pöytäkirjan vaatimuksia tutkijan mielestä.