Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) z aktywnymi przerzutami do mózgu (TUXEDO-5)

Kryteria włączenia:

Aby móc wziąć udział w tym badaniu, osoba musi spełniać WSZYSTKIE następujące kryteria:

1. Uczestnik musi być w stanie zrozumieć cel badania i podpisać pisemny formularz świadomej zgody (ICF) przed rozpoczęciem określonych procedur protokołu.
2. Dorosłe kobiety lub mężczyźni w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania ICF.
3. Histologicznie udokumentowany niepłaskonabłonkowy NSCLC.
4. Pacjenci mogą mieć objawy przypisywane BM.

5. Według lokalnego badacza brak wskazań do natychmiastowego leczenia miejscowego (neurochirurgia, radioterapia mózgu) w przypadku BM.

   Uwaga: w przypadku konieczności natychmiastowego leczenia miejscowego należy skonsultować się z monitorem medycznym badania.

6. Choroba opon mózgowo-rdzeniowych typu II (LMD) jest dozwolona zgodnie z wytycznymi ESMO-EANO (Le Rhun i in., 2023).

7. Pacjenci muszą mieć znany status AGA określony na podstawie ostatniej analizowanej biopsji przed przystąpieniem do badania i spełniać następujące kryteria NSCLC:

   A. Uczestnicy bez AGA:

   I. Musi mieć udokumentowane negatywne wyniki badań na obecność receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK).

   II. Nie mogą mieć znanych zmian genomowych w protoonkogenie 1 ROS (ROS1), neurotroficznej kinazie receptora tyrozynowego (NTRK), protoonkogenie B-raf (BRAF) V600, receptorze ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2), przejściu mezenchymalno-nabłonkowym ( MET) ekson 14 pomijany lub przestawiany podczas transfekcji (RET).

   B. Uczestnicy z AGA muszą mieć jedną lub więcej udokumentowanych możliwych do podjęcia zmian genomicznych: EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600, HER2, pominięcie eksonu 14 MET lub RET.

8. Choroba mierzalna zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w neuro-onkologii przerzutów do mózgu (RANO-BM), z co najmniej jedną mierzalną zmianą w mózgu ≥ 10 mm w badaniu MRI ważonym T1 ze wzmocnieniem gadolinem.
9. Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤ 2.
10. Minimalna oczekiwana długość życia w momencie badania przesiewowego wynosi ≥ 6 tygodni.

11. Pacjenci bez AGA muszą spełniać jedno z następujących wymagań dotyczących wcześniejszego leczenia zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC:

    A. Otrzymał chemioterapię opartą na platynie w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym α-PD-1/α-PD-L1 (mAb) jako jedyną wcześniejszą linię terapii.

    I. Obejmuje uczestników, którzy otrzymali wcześniej terapię opartą na związkach platyny/chemioterapię z radioterapią lub bez radioterapii z podtrzymującym mAb α-PD-1/α-PD-L1 z powodu choroby w stadium III i u których wystąpił nawrót/postęp w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki chemioterapii opartej na związkach platyny.

    II. Obejmuje uczestników, którzy otrzymali wcześniej terapię opartą na platynie/chemioterapię z radioterapią lub bez niej (z lub bez leczenia podtrzymującego mAb α-PD-1/α-PD-L1) z powodu choroby w III stadium, a następnie otrzymali α-PD-1/α-PD-L1 Terapia mAb (z chemioterapią opartą na platynie lub bez) w leczeniu nawrotów choroby.

    iii. Obejmuje pacjentów w stadium II/III choroby, którzy otrzymali wcześniej terapię opartą na platynie/chemioterapię z mAb α-PD-1/α-PD-L1 lub bez podawania w leczeniu neoadjuwantowym/okołooperacyjnym lub adiuwantowym i u których wystąpił nawrót/postęp w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki chemioterapii opartej na platynie.

    IV. Obejmuje pacjentów w stadium II/III choroby, którzy otrzymali wcześniej terapię opartą na platynie/chemioterapię z lub bez mAb α-PD-1/α-PD-L1 podawanych w leczeniu neoadjuwantowym/okołooperacyjnym lub adiuwantowym, a następnie otrzymali α-PD-1/α - Terapia mAb PD-L1 (z chemioterapią opartą na platynie lub bez niej) w leczeniu nawrotów choroby.

    B. Otrzymał chemioterapię opartą na platynie i mAb α-PD-1/α-PD-L1 (w dowolnej kolejności) sekwencyjnie jako jedyne 2 wcześniejsze linie terapii.

12. Pacjenci z AGA muszą spełniać następujące kryteria w przypadku zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC:

    A. Uczestnicy, którzy byli wcześniej leczeni 1 lub 2 liniami odpowiedniej terapii celowanej, która została lokalnie zatwierdzona pod kątem zmian genomicznych uczestnika w momencie badania przesiewowego; I. U uczestników, którzy otrzymali lek celowany jako terapię uzupełniającą we wczesnym stadium choroby, musiał wystąpić nawrót lub progresja choroby w trakcie leczenia lub w ciągu 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki LUB otrzymali co najmniej jeden dodatkowy cykl terapii celowanej z powodu tej samej zmiany genomowej (która może lub może nie być tym samym środkiem stosowanym w leczeniu uzupełniającym) w przypadku choroby nawrotowej/postępującej.

    II. Uczestnicy, którzy byli wcześniej leczeni TKI, muszą otrzymać dodatkową zatwierdzoną terapię celowaną, jeśli jest ona lokalnie dostępna i klinicznie odpowiednia, w związku z odpowiednią zmianą genomową, w przeciwnym razie uczestnik nie zostanie dopuszczony do badania.

    B. Uczestnicy, którzy otrzymali chemioterapię opartą na platynie jako jedyną wcześniejszą linię terapii cytotoksycznej: i. Jeden schemat leczenia zawierający platynę w leczeniu zaawansowanej choroby ii. U pacjentów, którzy otrzymali schemat leczenia zawierający platynę jako terapię uzupełniającą we wczesnym stadium choroby, musiał wystąpić nawrót lub progresja choroby w trakcie leczenia lub w ciągu 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki LUB otrzymali co najmniej jeden dodatkowy cykl leczenia zawierający platynę (który może lub musi nie być taki sam jak w przypadku leczenia uzupełniającego) w przypadku choroby nawrotowej/postępującej.

    C. Mogło otrzymać maksymalnie jedno mAb α-PD-1/α-PD-L1 samo lub w połączeniu ze środkiem cytotoksycznym.

13. Możliwość dostarczenia najnowszych dostępnych bloków tkanki nowotworowej utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE) tkanki pierwotnej i/lub dowolnego miejsca przerzutów w momencie włączenia. Jeżeli tkanka archiwalna nie jest dostępna, przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem wymagana jest nowo uzyskana wyjściowa biopsja dostępnej zmiany nowotworowej.
14. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) wynosząca ≥ 50% lub ≥ dolna granica normy instytucji (LLN) oceniana za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub badania wielobramkowego (MUGA).
15. Czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek pacjenta jest prawidłowa w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku:
16. Hematologiczne (bez transfuzji płytek krwi, krwinek czerwonych i/lub wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów): liczba białych krwinek (WBC) > 3,0 x 109/l, bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100,0 x109/l i hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (≥ 5,6 mmol/l).
17. Wątroba: albumina w surowicy ≥ 2,5 g/dl; bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) (≤ 3 u pacjentów z przerzutami do wątroby lub chorobą Gilberta w wywiadzie); fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5-krotność GGN; transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3 razy GGN (≤ 5 u pacjentów z przerzutami do wątroby); międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5.
18. Odpowiedni okres wymywania leczenia przed randomizacją.

19. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia ≤ 1, jak określono w amerykańskim National Cancer Institute (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), wersja 5.0 (wersja 5.0).

    Uwaga: z wyjątkiem łysienia lub innych objawów toksyczności, które według uznania badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta.

20. Kobiety w wieku rozrodczym aktywne seksualnie z niewysterylizowanym partnerem płci męskiej muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego. Ponadto muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń od momentu badania przesiewowego do 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków. Pacjentki muszą w tym okresie powstrzymać się od oddawania komórek jajowych i karmienia piersią.
21. Uczestnicy płci męskiej utrzymujący kontakty seksualne z partnerką zdolną do zajścia w ciążę muszą zachować sterylność chirurgiczną lub stosować akceptowalną metodę antykoncepcji od momentu badania przesiewowego do 4 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Uczestnikom płci męskiej nie wolno w tym samym okresie oddawać ani przechowywać nasienia w banku.
22. Pacjent musi być dostępny w celu leczenia i obserwacji.

Kryteria wykluczenia:

Osoba spełniająca DOWOLNE z poniższych kryteriów zostanie wykluczona z udziału w tym badaniu:

1. Bieżący udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym, z wyjątkiem innych badań translacyjnych.
2. Leczenie zatwierdzoną lub badaną terapią przeciwnowotworową w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
3. Histologia mieszanego drobnokomórkowego raka płuc (SCLC) i NSCLC.
4. Histologicznie udokumentowany rak płaskonabłonkowy (SCC).

5. Miał wcześniej terapię:

   1. Terapia ukierunkowana na związany z nowotworem przetwornik sygnału wapniowego 2 (TROP2).
   2. Dowolny środek, w tym koniugat przeciwciało-lek (ADC), zawierający środek chemioterapeutyczny ukierunkowany na topoizomerazę I.
6. LMD typu I zgodnie z wytycznymi ESMO-EANO (Le Rhun i in., 2023).
7. Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu wymagającymi zwiększenia dawki steroidów.
8. Znana historia inwazyjnego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed podpisaniem świadomej zgody, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ. W przypadku innych nowotworów uznawanych za charakteryzujące się niskim ryzykiem nawrotu wymagana jest konsultacja z monitorującym lekarzem Sponsora.
9. Czy u pacjenta występowały w przeszłości ciężkie reakcje nadwrażliwości na lek lub nieaktywne składniki (w tym między innymi polisorbat 80) leku Dato-DXd lub jego analogów.
10. W przeszłości występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.

11. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej radioterapię mózgu w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia interwencji badawczej lub otrzymali radioterapię klatki piersiowej w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia interwencji badawczej lub u których trwają toksyczności związane z promieniowaniem wymagające stosowania kortykosteroidów.

    Uwaga: Zmiany docelowe zostaną wybrane zgodnie z kryteriami RANO-BM. Zmiany po wcześniejszym leczeniu miejscowym (tj. radiochirurgia stereotaktyczna lub resekcja chirurgiczna) można uznać za wymierne, jeśli progresja nastąpiła od czasu leczenia miejscowego. Należy jednak zwrócić szczególną uwagę na zmiany leczone wcześniej radiochirurgią stereotaktyczną, mając na uwadze możliwość wystąpienia efektu leczenia.

12. Poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz pourazowy w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub przewidywana konieczność przeprowadzenia poważnej operacji w trakcie leczenia badanego.

13. Czy ma czynną chorobę serca lub w przeszłości występowały zaburzenia czynności serca lub zaburzenia przewodzenia, w tym między innymi którekolwiek z poniższych:

    1. Niestabilna dławica piersiowa, udokumentowany zawał mięśnia sercowego lub objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) (klasa II–IV New York Heart Association [NYHA]) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
    2. Objawowe zapalenie osierdzia.
    3. Historia CHF NYHA klasy III lub IV.
    4. Arytmia w wywiadzie (wieloogniskowe przedwczesne skurcze komór, bigeminia, trójgeminia lub częstoskurcz komorowy), która jest objawowa lub wymaga leczenia (stopień 3 według NCI-CTCAE), objawowe lub niekontrolowane migotanie przedsionków pomimo leczenia lub bezobjawowy utrwalony częstoskurcz komorowy. Do udziału w badaniu zostaną dopuszczeni uczestnicy cierpiący na migotanie przedsionków kontrolowane lekami lub arytmie kontrolowane za pomocą rozruszników serca.
    5. Odstęp QT skorygowany o wydłużenie wzoru Fridericii (QTcF) do > 470 ms (kobiety) lub > 450 ms (mężczyźni) w oparciu o średnią z trzech przesiewowych 12-odprowadzeń EKG.
    6. Wydłużenie odstępu QT w wywiadzie związane z innymi lekami, które wymagały odstawienia tego leku, lub z aktualnie przyjmowanym lekiem, o którym wiadomo, że wydłuża odstęp QT i powoduje częstoskurcz komorowy typu Torsades de Pointes.
    7. Wrodzony zespół długiego QT, występowanie zespołu długiego QT w rodzinie lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. roku życia u krewnych pierwszego stopnia.
14. Ma klinicznie istotną chorobę rogówki.
15. Czy u pacjenta występowała w przeszłości niezakaźna śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc wymagające stosowania sterydów, obecnie choruje na ILD/zapalenie płuc lub podejrzewa ILD/zapalenie płuc, czego nie można wykluczyć na podstawie badań obrazowych podczas badań przesiewowych.
16. Klinicznie ciężkie upośledzenie czynności płuc wynikające ze współistniejących chorób płuc, w tym między innymi jakiejkolwiek podstawowej choroby płuc (np. zatorowości płucnej w ciągu 3 miesięcy od włączenia do badania, ciężkiej astmy, ciężkiej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc [POChP], restrykcyjnej choroby płuc, zapalenia opłucnej wysięk, zwłóknienie płuc po COVID-19 itp.) oraz wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne z zajęciem płuc (np. reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjogrena, sarkoidoza itp.) lub wcześniejsza pneumonektomia.
17. Znaczące zatrzymanie płynów w trzeciej przestrzeni (na przykład wodobrzusze lub wysięk opłucnowy), które nie kwalifikuje się do wymaganego powtarzanego drenażu.
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub pacjenci, którzy nie chcą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji zgodnie z definicją zawartą w protokole.
19. Otrzymanie żywej lub atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
20. Ma aktywne lub niekontrolowane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Kwalifikują się pacjenci, którzy przebyli zakażenie HBV lub wyleczyli zakażenie HBV (zdefiniowane jako ujemny wynik testu na przeciwciała powierzchniowe wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B [HBcAb], któremu towarzyszy ujemny wynik testu DNA HBV). Pacjenci dodatni pod względem przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna pod względem RNA HCV.
21. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), które nie jest dobrze kontrolowane.
22. Inne aktywne, niekontrolowane zakażenie w momencie włączenia.
23. Czy cierpi na aktywną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat lub zdiagnozowano u niego niedobór odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię steroidową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
24. Niekontrolowane napady padaczkowe w wywiadzie, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub poważna i/lub niestabilna istniejąca wcześniej niepełnosprawność psychiczna uznana przez badacza za klinicznie znaczącą i niekorzystnie wpływającą na przestrzeganie zaleceń dotyczących badania leków lub zakłócającą bezpieczeństwo uczestnika.
25. Znane nadużywanie substancji psychoaktywnych lub jakikolwiek inny współistniejący poważny i/lub niekontrolowany stan chorobowy, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu.
26. Każdy poważny stan chorobowy lub nieprawidłowości w klinicznych badaniach laboratoryjnych, które w ocenie badacza uniemożliwiają pacjentowi bezpieczny udział w badaniu i jego ukończenie.
27. Niemożność lub niechęć do spełnienia wymagań protokołu w opinii badacza.