Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit aktiven Hirnmetastasen (TUXEDO-5)

Einschlusskriterien:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss eine Person ALLE der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Der Teilnehmer muss in der Lage sein, den Zweck der Studie zu verstehen und vor Beginn spezifischer Protokollverfahren eine schriftliche Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnet zu haben.
2. Weibliche oder männliche Erwachsene, die zum Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung ≥ 18 Jahre alt sind.
3. Histologisch dokumentierter nicht-plattenepithelialer NSCLC.
4. Bei Patienten können Symptome auftreten, die auf BM zurückzuführen sind.

5. Keine Indikation für eine sofortige lokale Therapie (Neurochirurgie, Hirnbestrahlung) bei BM laut örtlichem Prüfarzt.

   Hinweis: Falls eine sofortige lokale Therapie erforderlich ist, sollte der medizinische Monitor der Studie konsultiert werden.

6. Leptomeningeale Erkrankung vom Typ II (LMD) gemäß ESMO-EANO-Richtlinien ist zulässig (Le Rhun et al., 2023).

7. Bei den Patienten muss der AGA-Status bekannt sein, der anhand der letzten analysierten Biopsie vor Studienbeginn bestimmt wurde, und die folgenden Kriterien für NSCLC erfüllen:

   A. Teilnehmer ohne AGA:

   ich. Es müssen dokumentierte negative Testergebnisse für den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) und die anaplastische Lymphomkinase (ALK) vorliegen.

   ii. Es dürfen keine bekannten genomischen Veränderungen im ROS-Protoonkogen 1 (ROS1), der neurotrophen Tyrosinrezeptorkinase (NTRK), dem Protoonkogen B-raf (BRAF) V600, dem humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) und dem mesenchymal-epithelialen Übergang vorliegen ( MET) Exon 14 wird während der Transfektion übersprungen oder neu angeordnet (RET).

   B. Teilnehmer mit AGA müssen eine oder mehrere dokumentierte umsetzbare genomische Veränderungen aufweisen: EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600, HER2, MET-Exon-14-Skipping oder RET.

8. Messbare Erkrankung gemäß den RANO-BM-Kriterien (Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases) mit mindestens einer messbaren Hirnläsion von ≥ 10 mm im T1-gewichteten, Gadolinium-verstärkten MRT.
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤ 2.
10. Mindestlebenserwartung von ≥ 6 Wochen beim Screening.

11. Patienten ohne AGA müssen eine der folgenden vorherigen Therapievoraussetzungen für fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC erfüllen:

    A. Erhielt als einzige vorherige Therapielinie eine platinbasierte Chemotherapie in Kombination mit dem monoklonalen α-PD-1/α-PD-L1-Antikörper (mAb).

    ich. Umfasst Teilnehmer, die zuvor eine platinbasierte/Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie mit Erhaltungs-α-PD-1/α-PD-L1-mAb für die Erkrankung im Stadium III erhalten haben und innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer platinbasierten Chemotherapie einen Rückfall/eine Progression erlitten haben.

    ii. Umfasst Teilnehmer, die zuvor eine platinbasierte/Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie (mit oder ohne Erhaltungs-α-PD-1/α-PD-L1-mAb) für die Erkrankung im Stadium III erhalten und anschließend α-PD-1/α-PD-L1 erhalten haben mAb-Therapie (mit oder ohne platinbasierter Chemotherapie) bei wiederkehrender Erkrankung.

    iii. Einschließlich Patienten mit Erkrankungen im Stadium II/III, die zuvor eine platinbasierte/Chemotherapie mit oder ohne α-PD-1/α-PD-L1-mAb erhalten haben, die im neoadjuvanten/perioperativen oder adjuvanten Setting verabreicht wurde und innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Therapie einen Rückfall/eine Progression erlitten haben Dosis einer platinbasierten Chemotherapie.

    iv. Einschließlich Patienten mit Erkrankungen im Stadium II/III, die zuvor eine platinbasierte/Chemotherapie mit oder ohne α-PD-1/α-PD-L1-mAb erhalten haben, verabreicht im neoadjuvanten/perioperativen oder adjuvanten Setting, und anschließend α-PD-1/α ​​erhielten -PD-L1-mAb-Therapie (mit oder ohne platinbasierte Chemotherapie) bei wiederkehrender Erkrankung.

    B. Erhielt nacheinander eine platinbasierte Chemotherapie und α-PD-1/α-PD-L1-mAb (in beliebiger Reihenfolge) als einzige vorherige Therapielinien.

12. Patienten mit AGA müssen bei fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC Folgendes erfüllen:

    A. Teilnehmer, die zum Zeitpunkt des Screenings mit 1 oder 2 vorherigen Linien einer anwendbaren gezielten Therapie behandelt wurden, die vor Ort für die genomische Veränderung des Teilnehmers zugelassen ist; ich. Teilnehmer, die ein zielgerichtetes Mittel als adjuvante Therapie für eine Erkrankung im Frühstadium erhalten haben, müssen während der Behandlung oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einen Rückfall oder eine Progression erlitten haben ODER mindestens eine zusätzliche zielgerichtete Therapie gegen dieselbe genomische Veränderung erhalten haben (was ggf. der Fall sein kann). Bei rezidivierenden/fortschreitenden Erkrankungen handelt es sich möglicherweise nicht um dasselbe Mittel, das auch im adjuvanten Setting verwendet wird.

    ii. Teilnehmer, die zuvor mit einem TKI behandelt wurden, müssen, sofern lokal verfügbar und klinisch angemessen, eine zusätzliche zugelassene gezielte Therapie für die jeweilige genomische Veränderung erhalten, andernfalls wird der Teilnehmer nicht an der Studie zugelassen.

    B. Teilnehmer, die eine platinbasierte Chemotherapie als einzige vorherige zytotoxische Therapielinie erhalten haben: i. Eine platinhaltige Therapie für fortgeschrittene Erkrankungen ii. Diejenigen, die eine platinhaltige Therapie als adjuvante Therapie für eine Erkrankung im Frühstadium erhalten haben, müssen während der Behandlung oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einen Rückfall oder eine Progression erlitten haben ODER mindestens eine zusätzliche platinhaltige Therapie erhalten haben (was möglicherweise der Fall ist). (nicht dieselben sein wie im adjuvanten Setting) bei rezidivierender/fortschreitender Erkrankung.

    C. Kann bis zu einen α-PD-1/α-PD-L1-mAb allein oder in Kombination mit einem zytotoxischen Mittel erhalten haben.

13. Kann zum Zeitpunkt der Aufnahme die aktuellsten formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Tumorgewebeblöcke des Primärgewebes und/oder einer Metastasenstelle bereitstellen. Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist, ist vor Beginn der Studienbehandlung eine neu gewonnene Basisbiopsie einer zugänglichen Tumorläsion erforderlich.
14. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥ 50 % oder ≥ der unteren Normgrenze (LLN) der Einrichtung, bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan.
15. Der Patient verfügt innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studiendosis über eine ausreichende Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion:
16. Hämatologisch (ohne Blutplättchen, Transfusion roter Blutkörperchen und/oder Unterstützung durch den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor): Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) > 3,0 x 109/l, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 100,0 x 109/L und Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (≥ 5,6 mmol/L).
17. Leber: Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl; Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (≤ 3 bei Patienten mit Lebermetastasen oder bekannter Vorgeschichte von Morbus Gilbert); alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5-fache ULN; Aspartattransaminase (AST) und Alanintransaminase (ALT) ≤ 3-fach ULN (≤ 5 bei Patienten mit Lebermetastasen); International Normalized Ratio (INR) < 1,5.
18. Angemessene Auswaschphase der Behandlung vor der Randomisierung.

19. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie auf Grad ≤ 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 (v.5.0) des US National Cancer Institute (NCI).

    Hinweis: Mit Ausnahme von Alopezie oder anderen Toxizitäten wird dies nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen.

20. Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum vorliegen. Darüber hinaus müssen sie zustimmen, vom Zeitpunkt des Screenings bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlungen eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Patientinnen müssen in diesem Zeitraum auf eine Eizellspende und auf das Stillen verzichten.
21. Männliche Teilnehmer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Zeitpunkt des Screenings bis 4 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments chirurgisch steril sein oder eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden. Männliche Teilnehmer dürfen in diesem Zeitraum kein Sperma spenden oder einlagern.
22. Der Patient muss für die Behandlung und Nachsorge erreichbar sein.

Ausschlusskriterien:

Eine Person, die EINES der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Aktuelle Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie, ausgenommen andere translationale Studien.
2. Behandlung mit einer zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.
3. Gemischter kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC) und NSCLC-Histologie.
4. Histologisch dokumentiertes Plattenepithelkarzinom (SCC).

5. Hatte zuvor eine Therapie mit:

   1. Tumorassoziierte Kalzium-Signaltransducer-2-Therapie (TROP2).
   2. Jeder Wirkstoff, einschließlich eines Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (ADC), der ein Chemotherapeutikum enthält, das auf Topoisomerase I abzielt.
6. LMD vom Typ I gemäß ESMO-EANO-Richtlinien (Le Rhun et al., 2023).
7. Patienten mit symptomatischer Hirnmetastasierung, die eine Erhöhung der Steroiddosis benötigen.
8. Bekannte Vorgeschichte invasiver bösartiger Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs. Bei anderen Krebsarten, bei denen ein geringes Rückfallrisiko gilt, ist ein Gespräch mit dem medizinischen Betreuer des Sponsors erforderlich.
9. Hat in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf das Arzneimittel oder inaktive Inhaltsstoffe (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Polysorbat 80) von Dato-DXd oder seinen Analoga.
10. Hat in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper.

11. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienintervention zuvor eine Strahlentherapie des Gehirns oder innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienintervention eine Strahlentherapie des Brustkorbs erhalten haben oder an anhaltenden strahlenbedingten Toxizitäten leiden, die Kortikosteroide erfordern.

    Hinweis: Zielläsionen werden gemäß RANO-BM-Kriterien ausgewählt. Läsionen mit vorheriger lokaler Behandlung (d. h. stereotaktische Radiochirurgie oder chirurgische Resektion) können als messbar angesehen werden, wenn seit dem Zeitpunkt der lokalen Behandlung eine Progression eingetreten ist. Allerdings sollten Läsionen, die zuvor mit stereotaktischer Radiochirurgie behandelt wurden, im Hinblick auf die Möglichkeit eines Behandlungseffekts sorgfältig geprüft werden.

12. Größerer chirurgischer Eingriff oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer größeren Operation im Verlauf der Studienbehandlung.

13. Hat eine aktive Herzerkrankung oder eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen oder Erregungsleitungsstörungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eines der folgenden:

    1. Instabile Angina pectoris, dokumentierter Myokardinfarkt oder symptomatische Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV) innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn.
    2. Symptomatische Perikarditis.
    3. Vorgeschichte von CHF NYHA Klasse III oder IV.
    4. Vorgeschichte von Arrhythmien (multifokale vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, Bigeminie, Trigeminie oder ventrikuläre Tachykardie), die symptomatisch sind oder eine Behandlung erfordern (NCI-CTCAE Grad 3), symptomatischem oder unkontrolliertem Vorhofflimmern trotz Behandlung oder asymptomatischer anhaltender ventrikulärer Tachykardie. Teilnehmer mit medikamentös kontrolliertem Vorhofflimmern oder durch Herzschrittmacher kontrollierten Herzrhythmusstörungen dürfen sich anmelden.
    5. QT-Intervall korrigiert durch Fridericias Formel (QTcF), Verlängerung auf > 470 ms (Frauen) oder > 450 ms (Männer), basierend auf dem Durchschnitt des dreifachen 12-Kanal-EKG-Screenings.
    6. Vorgeschichte einer QT-Verlängerung im Zusammenhang mit anderen Medikamenten, die ein Absetzen dieses Medikaments erforderten, oder einer aktuellen Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert und Torsades de Pointes verursacht.
    7. Angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades.
14. Hat eine klinisch signifikante Hornhauterkrankung.
15. Hat eine Vorgeschichte einer nichtinfektiösen interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, die Steroide erforderte, hat eine aktuelle ILD/Pneumonitis oder hat den Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis, die durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.
16. Klinisch schwere pulmonale Beeinträchtigung aufgrund interkurrenter Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, einer zugrunde liegenden Lungenerkrankung (z. B. Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung [COPD], restriktive Lungenerkrankung, Pleura). Erguss, Post-COVID-19-Lungenfibrose usw.) und alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder Entzündungserkrankungen mit Lungenbeteiligung (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose usw.) oder vorherige Pneumonektomie.
17. Erhebliche Flüssigkeitsretention im dritten Raum (z. B. Aszites oder Pleuraerguss) und für eine erforderliche wiederholte Drainage nicht geeignet.
18. Schwangere oder stillende Frauen oder Patienten, die nicht bereit sind, hochwirksame Verhütungsmittel gemäß der Definition im Protokoll anzuwenden.
19. Erhalt eines Lebendimpfstoffs oder abgeschwächten Impfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
20. Hat eine aktive oder unkontrollierte bekannte Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV). Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren HBV-Infektion oder einer abgeheilten HBV-Infektion (definiert als ein negativer Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantikörper [HBsAg] und ein positiver Test auf Hepatitis-B-Kernantikörper [HBcAb], begleitet von einem negativen HBV-DNA-Test). Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper reagieren, sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion (PCR) negativ für HCV-RNA ist.
21. Hat eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) bekannt, die nicht gut kontrolliert wird.
22. Andere aktive unkontrollierte Infektion zum Zeitpunkt der Einschreibung.
23. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte, oder eine Diagnose einer Immunschwäche, oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie.
24. Eine Vorgeschichte unkontrollierter Anfälle, Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) oder schwerer und/oder instabiler vorbestehender psychiatrischer Behinderungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes klinisch bedeutsam sind und die Einhaltung der Studienmedikamente beeinträchtigen oder die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen.
25. Bekannter Drogenmissbrauch oder eine andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Kontraindikation für die Teilnahme des Patienten darstellen würde.
26. Jeder schwerwiegende medizinische Zustand oder jede Anomalie bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Prüfarztes die sichere Teilnahme und den Abschluss der Studie durch den Patienten ausschließt.
27. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, die Anforderungen des Protokolls nach Ansicht des Prüfarztes einzuhalten.