Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) til ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)-patienter med aktive hjernemetastaser (TUXEDO-5)

Inklusionskriterier:

For at være berettiget til at deltage i dette forsøg skal en person opfylde ALLE følgende kriterier:

1. Deltageren skal være i stand til at forstå formålet med undersøgelsen og have underskrevet en skriftlig informeret samtykkeformular (ICF) før påbegyndelse af specifikke protokolprocedurer.
2. Kvinder eller mandlige voksne ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
3. Histologisk dokumenteret ikke-pladeepitel NSCLC.
4. Patienter kan have symptomer, der tilskrives BM.

5. Ingen indikation for øjeblikkelig lokal terapi (neurokirurgi, hjernestrålebehandling) for BM ifølge lokal investigator.

   Bemærk: Hvis der er behov for øjeblikkelig lokal terapi, bør undersøgelsens medicinske monitor konsulteres.

6. Type II leptomeningeal sygdom (LMD) ifølge ESMO-EANO retningslinjer er tilladt (Le Rhun et al., 2023).

7. Patienter skal have kendt AGA-status bestemt på den senest analyserede biopsi før studiestart og opfylde følgende kriterier for NSCLC:

   en. Deltagere uden AGA:

   jeg. Skal have dokumenteret negative testresultater for epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) og anaplastisk lymfomkinase (ALK).

   ii. Må ikke have nogen kendte genomiske ændringer i ROS proto-onkogen 1 (ROS1), neurotrofisk tyrosinreceptorkinase (NTRK), proto-onkogen B-raf (BRAF) V600, human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2), mesenkymal-epitelovergang ( MET) exon 14 springer over eller omarrangeres under transfektion (RET).

   b. Deltagere med AGA skal have en eller flere dokumenterede handlingsdygtige genomiske ændringer: EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600, HER2, MET exon 14 springning eller RET.

8. Målbar sygdom i henhold til Respons Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases (RANO-BM) kriterier, med mindst én målbar hjernelæsion på ≥ 10 mm på T1-vægtet, gadolinium-forstærket MRI.
9. Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus (ECOG PS) ≤ 2.
10. Minimum forventet levetid på ≥ 6 uger ved screening.

11. Patienter uden AGA skal opfylde 1 af følgende forudgående behandlingskrav for avanceret eller metastatisk NSCLC:

    en. Modtog platinbaseret kemoterapi i kombination med α-PD-1/α-PD-L1 monoklonalt antistof (mAb) som den eneste tidligere behandlingslinje.

    jeg. Inkluderer deltagere, som tidligere har modtaget platinbaseret/kemoterapi med eller uden strålebehandling med vedligeholdelses-α-PD-1/α-PD-L1 mAb for stadium III sygdom og recidiverede/progresserede inden for 6 måneder fra den sidste dosis platinbaseret kemoterapi.

    ii. Inkluderer deltagere, der tidligere har modtaget platinbaseret/kemoterapi med eller uden strålebehandling (med eller uden vedligeholdelse α-PD-1/α-PD-L1 mAb) for stadium III sygdom og efterfølgende modtog α-PD-1/α-PD-L1 mAb-terapi (med eller uden platinbaseret kemoterapi) for tilbagevendende sygdom.

    iii. Omfatter patienter med stadium II/III sygdomme, som tidligere har modtaget platinbaseret/kemoterapi med eller uden α-PD-1/α-PD-L1 mAb administreret i neoadjuverende/perioperative eller adjuverende omgivelser og recidiverede/progresserede inden for 6 måneder fra den sidste dosis platinbaseret kemoterapi.

    iv. Omfatter patienter med stadium II/III sygdomme, som tidligere har modtaget platinbaseret/kemoterapi med eller uden α-PD-1/α-PD-L1 mAb administreret i neoadjuverende/perioperative eller adjuverende omgivelser og efterfølgende har modtaget α-PD-1/α -PD-L1 mAb-terapi (med eller uden platinbaseret kemoterapi) for tilbagevendende sygdom.

    b. Modtog platinbaseret kemoterapi og α-PD-1/α-PD-L1 mAb (i begge rækkefølge) sekventielt som de eneste 2 tidligere behandlingslinjer.

12. Patienter med AGA skal opfylde følgende for fremskreden eller metastatisk NSCLC:

    en. Deltagere, der er blevet behandlet med 1 eller 2 tidligere linjer med relevant målrettet terapi, der er lokalt godkendt til deltagerens genomiske ændring på screeningstidspunktet; jeg. Deltagere, der modtog et målrettet middel som adjuverende terapi for sygdom i tidligt stadie, skal have recidiveret eller progredieret under behandlingen eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis ELLER modtaget mindst et yderligere kursus af målrettet behandling for den samme genomiske ændring (som kan eller er muligvis ikke det samme middel, der bruges i adjuvansindstillingen) for recidiverende/progressiv sygdom.

    ii. Deltagere, der er blevet behandlet med en tidligere TKI, skal modtage yderligere godkendt målrettet behandling, hvis lokalt tilgængelig og klinisk passende, for den relevante genomiske ændring, ellers vil deltageren ikke blive tilladt i undersøgelsen.

    b. Deltagere, der har modtaget platin-baseret kemoterapi som den eneste tidligere linje af cytotoksisk behandling: i. Ét platinholdigt regime til fremskreden sygdom ii. De, der modtog et platinholdigt regime som adjuverende terapi for tidligt stadium af sygdom, skal have fået tilbagefald eller udviklet sig under behandlingen eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis ELLER modtaget mindst et yderligere forløb med platinholdig behandling (som kan eller evt. ikke være den samme som i adjuverende indstilling) for recidiverende/progressiv sygdom.

    c. Kan have modtaget op til et α-PD-1/α-PD-L1 mAb alene eller i kombination med et cytotoksisk middel.

13. I stand til at levere de senest tilgængelige formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) tumorvævsblokke af primært væv og/eller ethvert metastatisk sted på inklusionstidspunktet. Hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt, er en nyligt opnået baselinebiopsi af en tilgængelig tumorlæsion påkrævet før start af undersøgelsesbehandling.
14. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på ≥ 50 % eller ≥ institutionens nedre normalgrænse (LLN) som vurderet ved enten ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning.
15. Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion inden for 7 dage før første undersøgelsesbehandlingsdosis:
16. Hæmatologisk (uden blodplade-, røde blodlegemetransfusion og/eller granulocytkolonistimulerende faktorstøtte): Antal hvide blodlegemer (WBC) > 3,0 x 109/L, absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, blodpladeantal ≥ 100,0 x 109/L og hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (≥ 5,6 mmol/L).
17. Hepatisk: Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL; total bilirubin ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN) (≤ 3 hos patienter med levermetastaser eller kendt historie om Gilberts sygdom); alkalisk phosphatase (ALP) ≤ 2,5 gange ULN; aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3 gange ULN (≤ 5 hos patienter med levermetastaser); international normaliseret ratio (INR) < 1,5.
18. Tilstrækkelig behandlingsudvaskningsperiode før randomisering.

19. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anticancerterapi til grad ≤ 1 som bestemt af US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 (v.5.0).

    Bemærk: bortset fra alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigatorens skøn.

20. Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før studiebehandlingsstart. Derudover skal de acceptere at bruge én yderst effektiv præventionsmetode fra screeningstidspunktet til 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlinger. Kvindelige patienter skal afstå fra ægcelledonation og amning i samme tidsrum.
21. Mandlige deltagere, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal være kirurgisk sterile eller bruge en acceptabel præventionsmetode fra screeningstidspunktet og indtil 4 måneder efter sidste administration af undersøgelseslægemidlet. Mandlige deltagere må ikke donere eller banke sæd i samme tidsrum.
22. Patienten skal være tilgængelig for behandling og opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

En person, der opfylder ENHVER af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i dette forsøg:

1. Aktuel deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg, undtagen andre translationelle undersøgelser.
2. Behandling med godkendt eller afprøvende cancerterapi inden for 14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet.
3. Blandet småcellet lungekræft (SCLC) og NSCLC histologi.
4. Histologisk dokumenteret planocellulært karcinom (SCC).

5. Havde tidligere terapi med:

   1. Tumorassocieret calciumsignaltransducer 2 (TROP2)-målrettet behandling.
   2. Ethvert middel inklusive et antistoflægemiddelkonjugat (ADC) indeholdende et kemoterapeutisk middel rettet mod topoisomerase I.
6. Type I LMD ifølge ESMO-EANO retningslinjer (Le Rhun et al., 2023).
7. Patienter med symptomatisk hjernemetastaser, der kræver stigende dosis af steroider.
8. Kendt anamnese med invasiv malignitet inden for 5 år før underskrivelse af informeret samtykke bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft eller in situ livmoderhalskræft. For andre kræftformer, der anses for at have en lav risiko for tilbagefald, er diskussion med sponsorens lægemonitor påkrævet.
9. Har en historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for enten lægemidlet eller inaktive ingredienser (herunder, men ikke begrænset til polysorbat 80) af Dato-DXd eller dets analoger.
10. Har en historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer.

11. Patienter, der har modtaget tidligere strålebehandling til hjernen inden for 4 uger efter start af undersøgelsesintervention eller modtog strålebehandling til brystet inden for 4 uger efter start af undersøgelsesintervention eller har igangværende strålingsrelaterede toksiciteter, der kræver kortikosteroider.

    Bemærk: Mållæsioner vil blive udvalgt i henhold til RANO-BM-kriterier. Læsioner med forudgående lokal behandling (dvs. stereotaktisk radiokirurgi eller kirurgisk resektion) kan betragtes som målbar, hvis progression er sket siden tidspunktet for lokal behandling. Der bør dog tages nøje overvejelser om læsioner, der tidligere er behandlet med stereotaktisk strålekirurgi, af hensyn til muligheden for behandlingseffekt.

12. Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for større operation i løbet af undersøgelsesbehandlingen.

13. Har en aktiv hjertesygdom eller en historie med hjertedysfunktion eller ledningsabnormiteter, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

    1. Ustabil angina pectoris, dokumenteret myokardieinfarkt eller symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klasse II-IV) inden for 6 måneder før studiestart.
    2. Symptomatisk perikarditis.
    3. Historien om CHF NYHA klasse III eller IV.
    4. Arytmi i anamnese (multifokale præmature ventrikulære kontraktioner, bigeminy, trigeminy eller ventrikulær takykardi), som er symptomatisk eller kræver behandling (NCI-CTCAE grad 3), symptomatisk eller ukontrolleret atrieflimren trods behandling eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi. Deltagere med atrieflimren styret af medicin eller arytmier styret af pacemakere vil få lov til at tilmelde sig.
    5. QT-interval Korrigeret af Fridericias formel (QTcF) forlængelse til > 470 ms (hun) eller > 450 ms (mænd) baseret på gennemsnittet af screeningens tredobbelte 12-aflednings-EKG.
    6. Anamnese med QT-forlængelse forbundet med anden medicin, der krævede seponering af den pågældende medicin, eller enhver aktuel samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og forårsage Torsades de Pointes.
    7. Medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge.
14. Har klinisk signifikant hornhindesygdom.
15. Har en historie med ikke-infektiøs interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis eller har mistanke om ILD/pneumonitis, som ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.
16. Klinisk alvorlig lungekompromittering som følge af interkurrente lungesygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungelidelse (f.eks. lungeemboli inden for 3 måneder efter tilmelding til studiet, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom [KOL], restriktiv lungesygdom, restriktiv lungesygdom effusion, post COVID-19 lungefibrose osv.), og enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse med lungepåvirkning (f.eks. reumatoid arthritis, Sjogrens syndrom, sarkoidose osv.) eller tidligere pneumonektomi.
17. Betydelig væskeretention i tredje rum (f.eks. ascites eller pleural effusion) og er ikke modtagelig for påkrævet gentagen dræning.
18. Gravide eller ammende kvinder eller patienter, der ikke er villige til at anvende højeffektiv prævention som defineret i protokollen.
19. Modtagelse af levende eller svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
20. Har aktiv eller ukontrolleret kendt infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV). Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantistof [HBsAg] test og en positiv hepatitis B kerne antistof [HBcAb] test, ledsaget af en negativ HBV DNA test) er kvalificerede. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
21. Har kendt human immundefektvirus (HIV) infektion, som ikke er godt kontrolleret.
22. Anden aktiv ukontrolleret infektion på tidspunktet for tilmelding.
23. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år, eller enhver diagnose af immundefekt, eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
24. En historie med ukontrollerede anfald, forstyrrelser i centralnervesystemet (CNS) eller alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende psykiatrisk funktionsnedsættelse vurderet af investigator til at være klinisk signifikant og negativt påvirke compliance til at studere lægemidler eller forstyrre forsøgspersonens sikkerhed.
25. Kendt stofmisbrug eller enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse.
26. Enhver alvorlig medicinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietests, der efter investigatorens vurdering udelukker patientens sikre deltagelse i og afslutning af undersøgelsen.
27. Manglende evne eller vilje til at overholde kravene i protokollen efter investigatorens mening.