Datopotamabe Deruxtecan (Dato-DXd) para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) com metástases cerebrais ativas (TUXEDO-5)

Critérios de inclusão:

Para ser elegível para participar neste estudo, um indivíduo deve atender a TODOS os seguintes critérios:

1. O participante deve ser capaz de compreender o objetivo do estudo e ter assinado um termo de consentimento livre e esclarecido (CIF) por escrito antes de iniciar procedimentos de protocolo específicos.
2. Adultos do sexo feminino ou masculino ≥ 18 anos no momento da assinatura do TCLE.
3. NSCLC não escamoso documentado histologicamente.
4. Os pacientes podem apresentar sintomas atribuídos ao BM.

5. Nenhuma indicação para terapia local imediata (neurocirurgia, radioterapia cerebral) para BM, de acordo com o investigador local.

   Observação: caso seja necessária terapia local imediata, o monitor médico do estudo deverá ser consultado.

6. A doença leptomeníngea tipo II (LMD) de acordo com as diretrizes ESMO-EANO é permitida (Le Rhun et al., 2023).

7. Os pacientes devem ter o status AGA conhecido determinado na biópsia analisada mais recente antes da entrada no estudo e atender aos seguintes critérios para NSCLC:

   um. Participantes sem AGA:

   eu. Deve ter resultados de testes negativos documentados para receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e linfoma quinase anaplásico (ALK).

   ii. Não deve ter alterações genômicas conhecidas no proto-oncogene 1 de ROS (ROS1), receptor neurotrófico de tirosina quinase (NTRK), proto-oncogene B-raf (BRAF) V600, receptor de fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2), transição mesenquimal-epitelial ( MET) éxon 14 pulando ou reorganizado durante a transfecção (RET).

   b. Os participantes com AGA devem ter uma ou mais alterações genômicas acionáveis ​​​​documentadas: EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600, HER2, MET exon 14 skipping ou RET.

8. Doença mensurável de acordo com os critérios de Avaliação de Resposta em Metástases Cerebrais Neuro-Oncológicas (RANO-BM), com pelo menos uma lesão cerebral mensurável de ≥ 10 mm na ressonância magnética ponderada em T1 com realce de gadolínio.
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤ 2.
10. Expectativa de vida mínima de ≥ 6 semanas na triagem.

11. Pacientes sem AGA devem atender a um dos seguintes requisitos de terapia prévia para NSCLC avançado ou metastático:

    um. Recebeu quimioterapia à base de platina em combinação com anticorpo monoclonal α-PD-1/α-PD-L1 (mAb) como única linha de terapia anterior.

    eu. Inclui participantes que receberam quimioterapia/quimioterapia anterior à base de platina com ou sem radioterapia com mAb α-PD-1/α-PD-L1 de manutenção para doença em estágio III e recidiva/progrediram dentro de 6 meses a partir da última dose de quimioterapia à base de platina.

    ii. Inclui participantes que receberam quimioterapia/baseado em platina anterior com ou sem radioterapia (com ou sem mAb de manutenção α-PD-1/α-PD-L1) para doença em estágio III e posteriormente receberam α-PD-1/α-PD-L1 Terapia com mAb (com ou sem quimioterapia à base de platina) para doenças recorrentes.

    iii. Inclui pacientes com doenças em estágio II/III que receberam quimioterapia/à base de platina anterior com ou sem mAb α-PD-1/α-PD-L1 administrado no ambiente neoadjuvante/perioperatório ou adjuvante e recidivaram/progrediram dentro de 6 meses a partir do último dose de quimioterapia à base de platina.

    4. Inclui pacientes com doenças em estágio II/III que receberam quimioterapia/à base de platina anterior com ou sem mAb α-PD-1/α-PD-L1 administrado no ambiente neoadjuvante/perioperatório ou adjuvante e posteriormente receberam α-PD-1/α -Terapia com mAb PD-L1 (com ou sem quimioterapia à base de platina) para doenças recorrentes.

    b. Recebeu quimioterapia à base de platina e mAb α-PD-1/α-PD-L1 (em qualquer ordem) sequencialmente como as únicas 2 linhas anteriores de terapia.

12. Pacientes com AGA devem atender aos seguintes requisitos para NSCLC avançado ou metastático:

    um. Participantes que foram tratados com 1 ou 2 linhas anteriores de terapia direcionada aplicável que é aprovada localmente para a alteração genômica do participante no momento da triagem; eu. Os participantes que receberam um agente direcionado como terapia adjuvante para doença em estágio inicial devem ter recaída ou progredido durante o tratamento ou dentro de 6 meses após a última dose OU receberam pelo menos um curso adicional de terapia direcionada para a mesma alteração genômica (que pode ou pode não ser o mesmo agente usado no cenário adjuvante) para doença recidivante/progressiva.

    ii. Os participantes que foram tratados com um TKI anterior devem receber terapia direcionada adicional aprovada, se disponível localmente e clinicamente apropriada, para a alteração genômica aplicável, ou o participante não será permitido no estudo.

    b. Participantes que receberam quimioterapia à base de platina como única linha anterior de terapia citotóxica: i. Um regime contendo platina para doença avançada ii. Aqueles que receberam um regime contendo platina como terapia adjuvante para a doença em estágio inicial devem ter recidiva ou progredido durante o tratamento ou dentro de 6 meses após a última dose OU receberam pelo menos um ciclo adicional de terapia contendo platina (que pode ou pode não ser o mesmo que no cenário adjuvante) para doença recidivante/progressiva.

    c. Pode ter recebido até um mAb α-PD-1/α-PD-L1 sozinho ou em combinação com um agente citotóxico.

13. Capaz de fornecer os blocos de tecido tumoral fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) mais recentemente disponíveis de tecido primário e/ou qualquer local metastático no momento da inclusão. Se o tecido de arquivo não estiver disponível, uma biópsia de linha de base recém-obtida de uma lesão tumoral acessível é necessária antes do início do tratamento do estudo.
14. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% ou ≥ limite inferior do normal da instituição (LIN), conforme avaliado por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multigate (MUGA).
15. O paciente apresenta medula óssea, fígado e função renal adequadas 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo:
16. Hematológico (sem plaquetas, transfusão de glóbulos vermelhos e/ou suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos): contagem de glóbulos brancos (leucócitos) > 3,0 x 109/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, contagem de plaquetas ≥ 100,0 x109/L e hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (≥ 5,6 mmol/L).
17. Hepática: Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL; bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) (≤ 3 em pacientes com metástases hepáticas ou história conhecida de doença de Gilbert); fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 vezes o LSN; aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 3 vezes o LSN (≤ 5 em pacientes com metástases hepáticas); razão normalizada internacional (INR) < 1,5.
18. Período de eliminação adequado do tratamento antes da randomização.

19. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anticâncer anterior para grau ≤ 1, conforme determinado pelo US National Cancer Institute (NCI) - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 5.0 (v.5.0).

    Nota: exceto para alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente, a critério do investigador.

20. Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem ter um teste sérico de gravidez negativo 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Além disso, eles devem concordar em usar um método anticoncepcional altamente eficaz desde o momento da triagem até 7 meses após a última dose dos tratamentos do estudo. Pacientes do sexo feminino devem abster-se de doar óvulos e amamentar durante o mesmo período.
21. Os participantes do sexo masculino que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem ser cirurgicamente estéreis ou usar um método contraceptivo aceitável desde o momento da triagem até 4 meses após a última administração do medicamento do estudo. Os participantes do sexo masculino não devem doar ou armazenar esperma durante este mesmo período de tempo.
22. O paciente deve estar acessível para tratamento e acompanhamento.

Critérios de exclusão:

Um indivíduo que atenda a QUALQUER um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

1. Participação atual em outro ensaio clínico terapêutico, exceto outros estudos translacionais.
2. Tratamento com terapia contra câncer aprovada ou experimental dentro de 14 dias antes do início do medicamento em estudo.
3. Histologia mista de câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) e NSCLC.
4. Carcinoma espinocelular (CEC) documentado histologicamente.

5. Teve terapia anterior com:

   1. Terapia direcionada ao transdutor de sinal de cálcio 2 associado ao tumor (TROP2).
   2. Qualquer agente incluindo um conjugado anticorpo-droga (ADC) contendo um agente quimioterápico direcionado à topoisomerase I.
6. LMD tipo I de acordo com as diretrizes ESMO-EANO (Le Rhun et al., 2023).
7. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas que requerem dose crescente de esteróides.
8. História conhecida de malignidade invasiva nos 5 anos anteriores à assinatura do consentimento informado, exceto para câncer de pele basocelular ou espinocelular tratado adequadamente ou câncer cervical in situ. Para outros cancros considerados de baixo risco de recorrência, é necessária uma discussão com o Monitor Médico do Patrocinador.
9. Tem histórico de reações de hipersensibilidade graves ao medicamento ou aos ingredientes inativos (incluindo, mas não se limitando ao polissorbato 80) de Dato-DXd ou seus análogos.
10. Tem histórico de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais.

11. Pacientes que receberam radioterapia anterior no cérebro dentro de 4 semanas do início da intervenção do estudo ou receberam radioterapia no tórax dentro de 4 semanas após o início da intervenção do estudo ou apresentam toxicidades contínuas relacionadas à radiação que requerem corticosteróides.

    Nota: As lesões alvo serão selecionadas de acordo com os critérios RANO-BM. Lesões com tratamento local prévio (ou seja, radiocirurgia estereotáxica ou ressecção cirúrgica) pode ser considerada mensurável se a progressão tiver ocorrido desde o momento do tratamento local. Entretanto, deve-se considerar cuidadosamente as lesões previamente tratadas com radiocirurgia estereotáxica, tendo em vista a possibilidade de efeito do tratamento.

12. Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de cirurgia importante durante o tratamento do estudo.

13. Tem doença cardíaca ativa ou histórico de disfunção cardíaca ou anormalidades de condução, incluindo, mas não se limitando, a qualquer um dos seguintes:

    1. Angina de peito instável, infarto do miocárdio documentado ou insuficiência cardíaca congestiva sintomática (ICC) (New York Heart Association [NYHA] Classe II-IV) dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.
    2. Pericardite sintomática.
    3. História de CHF NYHA Classe III ou IV.
    4. História de arritmia (contrações ventriculares prematuras multifocais, bigeminismo, trigeminismo ou taquicardia ventricular), que é sintomática ou requer tratamento (NCI-CTCAE grau 3), fibrilação atrial sintomática ou não controlada apesar do tratamento, ou taquicardia ventricular sustentada assintomática. Participantes com fibrilação atrial controlada por medicamentos ou arritmias controladas por marca-passos poderão se inscrever.
    5. Intervalo QT corrigido pelo prolongamento da fórmula de Fridericia (QTcF) para> 470 ms (mulheres) ou> 450 ms (homens) com base na média do ECG triplicado de 12 derivações de triagem.
    6. História de prolongamento do intervalo QT associado a outros medicamentos que exigiram a descontinuação desse medicamento, ou qualquer medicamento concomitante atual conhecido por prolongar o intervalo QT e causar Torsades de Pointes.
    7. Síndrome do QT longo congênita, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau.
14. Tem doença da córnea clinicamente significativa.
15. Tem histórico de doença pulmonar intersticial não infecciosa (DPI)/pneumonite que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou tem suspeita de DPI/pneumonite que não pode ser descartada por exames de imagem na triagem.
16. Comprometimento pulmonar clinicamente grave resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, mas não limitado a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (por exemplo, êmbolos pulmonares dentro de 3 meses da inscrição no estudo, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave [DPOC], doença pulmonar restritiva, pleural efusão, fibrose pulmonar pós-COVID-19, etc.) e quaisquer doenças autoimunes, do tecido conjuntivo ou inflamatórias com envolvimento pulmonar (por exemplo, artrite reumatóide, síndrome de Sjogren, sarcoidose, etc.) ou pneumonectomia prévia.
17. Retenção significativa de líquidos no terceiro espaço (por exemplo, ascite ou derrame pleural) e não é passível de drenagem repetida necessária.
18. Mulheres grávidas ou lactantes ou pacientes que não desejam aplicar contracepção altamente eficaz conforme definido no protocolo.
19. Recebimento de vacina viva ou atenuada 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
20. Tem infecção conhecida ativa ou não controlada pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). Pacientes com infecção passada por HBV ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de anticorpo de superfície da hepatite B [HBsAg] negativo e um teste de anticorpo central da hepatite B [HBcAb] positivo, acompanhado por um teste de DNA do HBV negativo) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpos contra HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do HCV.
21. Tem infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) que não está bem controlada.
22. Outra infecção ativa não controlada no momento da inscrição.
23. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos, ou qualquer diagnóstico de imunodeficiência, ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
24. Uma história de convulsões não controladas, distúrbios do sistema nervoso central (SNC) ou deficiência psiquiátrica pré-existente grave e/ou instável considerada pelo investigador como clinicamente significativa e afetando adversamente a adesão aos medicamentos do estudo ou interferindo na segurança do sujeito.
25. Abuso conhecido de substâncias ou qualquer outra condição médica concomitante grave e/ou não controlada que, no julgamento do investigador, contra-indicaria a participação do paciente.
26. Qualquer condição médica grave ou anormalidade nos testes laboratoriais clínicos que, no julgamento do investigador, impeça a participação segura do paciente e a conclusão do estudo.
27. Incapacidade ou falta de vontade de cumprir os requisitos do protocolo na opinião do investigador.