Датопотамаб дерукстекан (Dato-DXd) для пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) с активными метастазами в головной мозг (TUXEDO-5)

Критерии включения:

Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, человек должен соответствовать ВСЕМ следующим критериям:

1. Участник должен быть способен понять цель исследования и подписать форму письменного информированного согласия (ICF) до начала определенных протокольных процедур.
2. Взрослые женщины или мужчины старше 18 лет на момент подписания МКФ.
3. Гистологически подтвержденный неплоскоклеточный НМРЛ.
4. У пациентов могут наблюдаться симптомы, связанные с БМ.

5. По мнению местного исследователя, показаний к немедленной местной терапии (нейрохирургия, лучевая терапия головного мозга) при БМ нет.

   Примечание: в случае необходимости немедленной местной терапии следует проконсультироваться с медицинским наблюдателем исследования.

6. Лептоменингеальная болезнь II типа (ЛМД) согласно рекомендациям ESMO-EANO разрешена (Le Rhun et al., 2023).

7. Пациенты должны иметь известный статус АГА, определенный на основании последней биопсии, проанализированной до включения в исследование, и соответствовать следующим критериям НМРЛ:

   а. Участники без AGA:

   я. Должен иметь документально подтвержденные отрицательные результаты тестов на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и киназу анапластической лимфомы (ALK).

   ii. Не должно быть известных геномных изменений в АФК, протоонкогене 1 (ROS1), нейротрофической тирозиновой рецепторной киназе (NTRK), протоонкогене B-raf (BRAF) V600, рецепторе 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), мезенхимально-эпителиальном переходе ( MET) экзон 14 пропускается или перестраивается во время трансфекции (RET).

   б. Участники с AGA должны иметь одно или несколько документально подтвержденных действенных геномных изменений: EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600, HER2, пропуск экзона 14 MET или RET.

8. Измеримое заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при нейроонкологических метастазах в головной мозг (RANO-BM) с по крайней мере одним измеримым поражением головного мозга размером ≥ 10 мм на Т1-взвешенной МРТ с усилением гадолинием.
9. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) ≤ 2.
10. Минимальная ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 недель на момент скрининга.

11. Пациенты без АГА должны соответствовать одному из следующих требований к предшествующей терапии распространенного или метастатического НМРЛ:

    а. Получал химиотерапию на основе платины в сочетании с моноклональными антителами α-PD-1/α-PD-L1 (mAb) в качестве единственной предшествующей линии терапии.

    я. Включает участников, которые ранее получали препараты платины/химиотерапию с лучевой терапией или без нее с поддерживающими моноклональными антителами α-PD-1/α-PD-L1 для стадии III заболевания и имели рецидив/прогрессирование в течение 6 месяцев после приема последней дозы химиотерапии на основе платины.

    ii. Включает участников, которые ранее получали препараты платины/химиотерапию с лучевой терапией или без нее (с поддерживающим mAb α-PD-1/α-PD-L1 или без нее) по поводу стадии III заболевания и впоследствии получали α-PD-1/α-PD-L1. Терапия моноклональными антителами (с химиотерапией на основе платины или без нее) при рецидиве заболевания.

    iii. Включает пациентов с заболеваниями стадии II/III, которые ранее получали препараты платины/химиотерапию с или без моноклональных антител к α-PD-1/α-PD-L1, вводившихся в неоадъювантной/периоперационной или адъювантной обстановке, и у которых наблюдался рецидив/прогрессирование в течение 6 месяцев с момента последнего лечения. доза химиотерапии на основе платины.

    iv. Включает пациентов со стадией заболевания II/III, которые ранее получали препараты платины/химиотерапию с или без mAb α-PD-1/α-PD-L1, введенные в неоадъювантном/периоперационном или адъювантном режиме и впоследствии получившие α-PD-1/α. - Терапия моноклональными антителами PD-L1 (с химиотерапией на основе платины или без нее) при рецидиве заболевания.

    б. Получал химиотерапию на основе платины и mAb α-PD-1/α-PD-L1 (в любом порядке) последовательно в качестве единственных двух предшествующих линий терапии.

12. Пациенты с АГА должны соответствовать следующим критериям для распространенного или метастатического НМРЛ:

    а. Участники, которые ранее получали 1 или 2 линии применимой таргетной терапии, одобренной на местном уровне для выявления геномных изменений участника на момент скрининга; я. Участники, которые получали таргетный препарат в качестве адъювантной терапии на ранней стадии заболевания, должны были иметь рецидив или прогрессирование во время лечения или в течение 6 месяцев после приема последней дозы ИЛИ получили по крайней мере один дополнительный курс таргетной терапии по поводу того же геномного изменения (который может или не может быть тем же агентом, который использовался в качестве адъюванта) при рецидиве/прогрессировании заболевания.

    ii. Участники, которые ранее получали ИТК, должны получить дополнительную одобренную таргетную терапию, если она доступна на местном уровне и клинически применима, для применимого геномного изменения, иначе участник не будет допущен к участию в исследовании.

    б. Участники, которые получали химиотерапию на основе платины в качестве единственной предшествующей линии цитотоксической терапии: i. Один платиносодержащий режим лечения при поздних стадиях заболевания ii. Те, кто получал схему, содержащую платину, в качестве адъювантной терапии на ранней стадии заболевания, должны были иметь рецидив или прогрессировать во время лечения или в течение 6 месяцев после приема последней дозы ИЛИ получили по крайней мере один дополнительный курс терапии, содержащей платину (который может или может не быть таким же, как в случае адъювантной терапии) при рецидиве/прогрессировании заболевания.

    в. Возможно, вы получили до одного моноклонального антитела к α-PD-1/α-PD-L1 отдельно или в сочетании с цитотоксическим агентом.

13. Способен предоставить самые последние доступные фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) блоки опухолевой ткани первичной ткани и/или любого метастатического участка на момент включения. Если архивная ткань недоступна, перед началом исследуемого лечения требуется вновь полученная исходная биопсия доступного опухолевого поражения.
14. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% или ≥ установленной нижней границы нормы (LLN), что оценивается с помощью эхокардиограммы (ECHO) или сканирования с многофакторным сбором данных (MUGA).
15. У пациента имеется адекватная функция костного мозга, печени и почек в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата:
16. Гематологические (без переливания тромбоцитов, эритроцитов и/или поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора): количество лейкоцитов (лейкоцитов) > 3,0 x 109/л, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 x 109/л, количество тромбоцитов ≥ 100,0 x109/л и гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (≥ 5,6 ммоль/л).
17. Печень: сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл; общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) (≥ 3 у пациентов с метастазами в печени или с болезнью Жильбера в анамнезе); щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 раза выше ВГН; аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) в 3 раза выше верхней границы нормы (в 5 раз у пациентов с метастазами в печени); международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5.
18. Адекватный период отмены лечения перед рандомизацией.

19. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противораковой терапии до степени ≤ 1, как определено Национальным институтом рака США (NCI) - Общие терминологические критерии для нежелательных явлений (CTCAE), версия 5.0 (v.5.0).

    Примечание: за исключением алопеции или других проявлений токсичности, которые не считаются риском для безопасности пациента по усмотрению исследователя.

20. Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны получить отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения. Кроме того, они должны согласиться использовать один высокоэффективный метод контроля над рождаемостью с момента скрининга и до истечения 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациентки женского пола должны воздерживаться от донорства яйцеклеток и грудного вскармливания в течение этого же периода времени.
21. Участники мужского пола, ведущие половую жизнь с партнершей женского пола, способной к деторождению, должны быть хирургически стерильными или использовать приемлемый метод контрацепции с момента скрининга и до истечения 4 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. Участники-мужчины не должны быть донорами или хранить сперму в течение этого же периода времени.
22. Пациент должен быть доступен для лечения и последующего наблюдения.

Критерии исключения:

Лицо, отвечающее ЛЮБОМУ из следующих критериев, будет исключено из участия в этом исследовании:

1. Текущее участие в другом терапевтическом клиническом исследовании, за исключением других трансляционных исследований.
2. Лечение утвержденным или исследуемым противораковым препаратом в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата.
3. Гистология смешанного мелкоклеточного рака легких (МРЛ) и НМРЛ.
4. Гистологически подтвержденный плоскоклеточный рак (SCC).

5. Ранее проходил терапию:

   1. Терапия, нацеленная на опухолеассоциированный преобразователь сигнала кальция 2 (TROP2).
   2. Любой агент, включая конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC), содержащий химиотерапевтический агент, нацеленный на топоизомеразу I.
6. LMD типа I согласно рекомендациям ESMO-EANO (Le Rhun et al., 2023).
7. Пациенты с симптоматическим метастазированием в головной мозг, требующие увеличения дозы стероидов.
8. Известная история инвазивного злокачественного новообразования в течение 5 лет до подписания информированного согласия, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ. В отношении других видов рака, риск рецидива которых считается низким, требуется обсуждение с медицинским наблюдателем спонсора.
9. Имеет в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности либо на препарат, либо на неактивные ингредиенты (включая, помимо прочего, полисорбат 80) Dato-DXd или его аналогов.
10. Имеет в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела.

11. Пациенты, которые ранее получали лучевую терапию головного мозга в течение 4 недель после начала исследуемого вмешательства или получали лучевую терапию грудной клетки в течение 4 недель после начала исследуемого вмешательства или имеют продолжающуюся радиационную токсичность, требующую применения кортикостероидов.

    Примечание. Целевые поражения будут выбраны в соответствии с критериями РАНО-БМ. Поражения после предварительного местного лечения (т.е. стереотаксическая радиохирургия или хирургическая резекция) можно считать измеримым, если прогрессирование произошло со времени местного лечения. Однако следует внимательно относиться к поражениям, ранее лечившимся с помощью стереотаксической радиохирургии, ввиду возможности эффекта лечения.

12. Крупная хирургическая процедура или значительная травма в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе курса исследуемого лечения.

13. Имеет активное сердечное заболевание или сердечную дисфункцию или нарушения проводимости в анамнезе, включая, помимо прочего, любое из следующего:

    1. Нестабильная стенокардия, подтвержденный инфаркт миокарда или симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН) (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация [NYHA], класс II-IV) в течение 6 месяцев до включения в исследование.
    2. Симптоматический перикардит.
    3. История CHF III или IV класса по NYHA.
    4. Аритмия в анамнезе (мультифокальная экстрасистолия желудочков, бигеминия, тригеминия или желудочковая тахикардия), которая является симптоматической или требует лечения (3 класс по NCI-CTCAE), симптоматическая или неконтролируемая фибрилляция предсердий, несмотря на лечение, или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия. К участию допускаются участники с фибрилляцией предсердий, контролируемой лекарствами, или аритмией, контролируемой кардиостимуляторами.
    5. Интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF), удлинение до > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины) на основе среднего значения трехкратной скрининговой ЭКГ в 12 отведениях.
    6. Удлинение интервала QT в анамнезе, связанное с приемом других лекарств, которые потребовали отмены этого лекарства, или с любыми сопутствующими лекарствами, которые, как известно, удлиняют интервал QT и вызывают Torsades de Pointes.
    7. Врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства.
14. Имеет клинически значимое заболевание роговицы.
15. Имеет в анамнезе неинфекционное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит, потребовавшее применения стероидов, имеет текущий ИЗЛ/пневмонит или имеет подозрение на ИЗЛ/пневмонит, которое нельзя исключить с помощью визуализации при скрининге.
16. Клинически тяжелая легочная недостаточность, возникающая в результате интеркуррентных легочных заболеваний, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (например, легочную эмболию в течение 3 месяцев после включения в исследование, тяжелую астму, тяжелую хроническую обструктивную болезнь легких [ХОБЛ), рестриктивную болезнь легких, плевральную выпот, легочный фиброз после COVID-19 и т. д.), а также любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания с поражением легких (например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, саркоидоз и т. д.) или предшествующая пневмонэктомия.
17. Значительная задержка жидкости в третьем пространстве (например, асцит или плевральный выпот), не поддающаяся необходимости повторного дренирования.
18. Беременные или кормящие женщины или пациенты, не желающие применять высокоэффективную контрацепцию, как определено в протоколе.
19. Получение живой или аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
20. Имеет активную или неконтролируемую известную инфекцию вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV). Право на участие в программе имеют пациенты с перенесенной инфекцией HBV или разрешившейся инфекцией HBV (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на поверхностные антитела к гепатиту B [HBsAg] и положительный результат теста на основные антитела к вирусу гепатита B [HBcAb] в сочетании с отрицательным тестом на ДНК HBV). Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) отрицательна на РНК ВГС.
21. Имеет известную инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), которая плохо контролируется.
22. Другая активная неконтролируемая инфекция на момент включения.
23. Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 2 лет, или любой диагноз иммунодефицита, или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого лечения.
24. Неконтролируемые судороги в анамнезе, расстройства центральной нервной системы (ЦНС) или серьезные и/или нестабильные ранее существовавшие психические нарушения, которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми и отрицательно влияют на соблюдение режима приема исследуемых препаратов или нарушают безопасность субъекта.
25. Известное злоупотребление психоактивными веществами или любое другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может стать противопоказанием к участию пациента.
26. Любое серьезное заболевание или отклонения от нормы в клинических лабораторных исследованиях, которые, по мнению исследователя, препятствуют безопасному участию пациента в исследовании и его завершению.
27. Невозможность или нежелание соблюдать требования протокола по мнению следователя.