肝硬変および門脈圧亢進症患者における肝静脈圧勾配に対するメトホルミンの効果 (Hyper-Met)
肝硬変および門脈圧亢進症患者における肝静脈圧勾配に対するメトホルミンの効果 - ランダム化プラセボ対照研究
門脈圧亢進症 (PHT) は、門脈と肝静脈間の圧力勾配が 5 mm Hg 以上に上昇することによって定義され、肝硬変における合併症の主な媒介となります。
肝静脈圧勾配 (HVPG) が 10 mm Hg 以上の場合、「臨床的に重大な PHT」とみなされ、腹水や食道静脈瘤 (EV) が発生する可能性があります。
12 mm Hgを超えると、静脈瘤出血の危険があります。 非選択的ベータ遮断薬（NSBB）であるカルベジロールは、肝硬変の代償不全を防ぐために、肝硬変および臨床的に重大なPHTを有するすべての患者に推奨されます。
それにもかかわらず、患者の 40 % は NSBB 非応答者です。つまり、患者は HVPG の有意な減少を示しません。 さらに、一次予防治療を受けた NSBB 奏効者の静脈瘤出血の発生率は年間約 10% で、6 週間の死亡率は 20% です。 したがって、NSBBに反応しない肝硬変患者に対するPHTのニーズは満たされておらず、また、反応した患者に対する有効性の向上も求められています。 無作為化パイロット研究で、Rittig et al. HVPG ≧ 12 mm Hg で NSBB 治療を受けていない肝硬変患者 16 人において、1000 mg のメトホルミン摂取 90 分後に HVPG の平均変化が -2.9 mm Hg であることを観察しました。
この研究は、メトホルミンとプラセボの 2 つの並行群による前向き、全国、多施設共同、第 II 相優位性比較無作為化 (1:1) 単純盲検臨床試験になります。
主な目的は、すでにカルベジロールで治療されている HVPG ≧ 12 mm Hg の肝硬変患者において、HVPG に対する 28 日間のメトホルミンとプラセボの効果を評価することです。
メトホルミン群またはプラセボ群に無作為に割り付けられた被験者は、メトホルミンまたはプラセボを、経口投与で500mgの1錠を1日2回（朝と夕方に1回、食事中または食事の終わりに）28日間投与される。
調査の概要
詳細な説明
門脈圧亢進症 (PHT) は、門脈と肝静脈間の圧力勾配が 5 mm Hg 以上に上昇することによって定義され、肝硬変における合併症の主な媒介となります。
肝静脈圧勾配 (HVPG) が 10 mm Hg 以上の場合、「臨床的に重大な PHT」とみなされ、腹水や食道静脈瘤 (EV) が発生する可能性があります。
12 mm Hgを超えると、静脈瘤出血の危険があります。 非選択的ベータ遮断薬（NSBB）であるカルベジロールは、肝硬変の代償不全を防ぐために、肝硬変および臨床的に重大なPHTを有するすべての患者に推奨されます。
それにもかかわらず、患者の 40 % は NSBB 非応答者です。つまり、患者は HVPG の有意な減少を示しません。 さらに、一次予防治療を受けた NSBB 奏効者の静脈瘤出血の発生率は年間約 10% で、6 週間の死亡率は 20% です。 したがって、NSBBに反応しない肝硬変患者に対するPHTのニーズは満たされておらず、また、反応した患者に対する有効性の向上も求められています。 無作為化パイロット研究で、Rittig et al. HVPG ≧ 12 mm Hg で NSBB 治療を受けていない肝硬変患者 16 人において、1000 mg のメトホルミン摂取 90 分後に HVPG の平均変化が -2.9 mm Hg であることを観察しました。
この研究は、メトホルミンとプラセボの 2 つの並行群による前向き、全国、多施設共同、第 II 相優位性比較無作為化 (1:1) 単純盲検臨床試験になります。
主な目的は、すでにカルベジロールで治療されている HVPG ≧ 12 mm Hg の肝硬変患者において、HVPG に対する 28 日間のメトホルミンとプラセボの効果を評価することです。
この研究には、以下に挙げるいくつかの二次的な目的があります。
- HVPG ≥ 12 mm Hg の肝硬変患者におけるメトホルミンの安全性と忍容性を評価する
- 28日間の治療後のHVPGの変化率を評価する
- HVPGが臨床的に有意に改善した患者の割合を評価する
- 28日間の治療後の全身血行動態の変化を評価する
- 28日間の治療後の脂肪肝の変化を評価する
- FibroScan® (Echosens、フランス、パリ) を使用した振動制御過渡エラストグラフィー (VCTE) によって肝臓と脾臓の硬さのパフォーマンスを評価し、治療に対する血行力学的反応を推定します。
- Aixplorer® (SuperSonic Imagine、エクス アン プロヴァンス、フランス) を使用した 2D せん断波エラストグラフィーによって肝臓と脾臓の硬さのパフォーマンスを評価し、治療に対する血行力学的反応を推定します。
- 全身性炎症、凝固、肝細胞ストレス、および内皮機能に対するメトホルミンの影響を評価します。
メトホルミン群またはプラセボ群に無作為に割り付けられた被験者は、メトホルミンまたはプラセボを、経口投与で500mgの1錠を1日2回（朝と夕方に1回、食事中または食事の終わりに）28日間投与される。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：LUCILE MOGA
- 電話番号：+33 01 71 11 46 69
- メール：lucile.moga@aphp.fr
研究連絡先のバックアップ
- 名前：PIERRE EMMANUEL RAUTOU
- 電話番号：+33 01 40 87 52 83
- メール：pierre-emmanuel.rautou@aphp.fr
研究場所
-
-
-
Clichy、フランス、92110
- 募集
- Facility Name: Beaujon hospital
-
コンタクト：
- Lucile MOGA, Dre
- 電話番号：00331-71-11-46-69
- メール：lucile.moga@aphp.fr
-
コンタクト：
- Pierre Emmanuel Rautou, Pr
- 電話番号：00331-71-11-46-69
- メール：pierre-emmanuel.rautou@aphp.fr
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コンタクト：
- Lucile MOGA, Dre
-
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- - 年齢 18 歳以上
- 研究に参加するための書面によるインフォームドコンセント
- 医療保険の適用範囲
- 妊娠可能な高齢女性の場合、エストロプロゲスタチン、プロゲスタチン、子宮内避妊具、または機械的避妊薬を使用した避妊
- 肝生検、または臨床的、生物学的、内視鏡的、放射線学的証拠に基づく肝硬変の診断
- -肝硬変の活動的原因、または肝硬変の解決（アルコールの中止、HCVに対する直接作用型抗ウイルス治療に対する持続的なウイルス学的反応、HBVに対するヌクレオシド/ヌクレオチドアナログ治療の開始）が少なくとも6か月続いている
- チャイルド・ピュー A または B
研究者の判断、または以下の基準に基づくと、HVPG ≥ 12 mm Hg の可能性が高い：
肝硬変の進行性の原因と:
- 臨床的腹水の病歴
- または静脈瘤出血の病歴
- または、過去 2 年間のカルベジロールによる VCTE ≧ 35 kPa による肝臓の硬直
- または過去2年間のカルベジロールによるVCTE ≥ 55 kPaによる脾臓の硬直
- または過去2年間で肝臓表面の結節性が2.9以上である
- または NSBB 開始前の HVPG > 16 mmHg
- または組織学的にはラエンネック 4c 肝硬変
または肝硬変の原因が少なくとも6か月間解消され、かつ：
- 過去6か月間の臨床的腹水の病歴
- または過去6か月以内の静脈瘤出血の病歴
- または過去6か月間のカルベジロール投与によるVCTE ≥ 35 kPaによる肝臓の硬直
- または過去6か月間のカルベジロール投与によるVCTE ≥ 55 kPaによる脾臓の硬直
- または過去12か月の肝表面結節性≧2.9
- または過去 12 か月の組織学的検査におけるラエンネック 4c 肝硬変
- カルベジロール（6,25 mg/日以上）を安定用量で少なくとも1か月間投与する治療
- 過去6か月間に実施された超音波検査、CTスキャン、またはMRIで、直径3cmを超える少なくとも1つの結節の外側、または3つ以上の結節の外側に肝細胞癌が存在しない
除外基準:
- 血清総ビリルビン > 50 µmol/L
- プロトロンビン比 < 50 %
- トランスアミナーゼ > 5 ULN
- 過去 6 か月以内に腹水を排出するための穿刺が少なくとも 1 回必要である
- フォローアップ期間は 3 か月未満と予想されます
- 活性物質または賦形剤に対する既知の過敏症
- 乳酸アシドーシス、糖尿病性アシドーシス、または糖尿病前昏睡の病歴
- 急性腎障害または低酸素症を引き起こす可能性のある進行中の症状：脱水症、重度の感染症、ショック、心臓代償不全、呼吸不全、または過去1か月以内の心筋梗塞
- すべてのヨード含有造影剤に対する既知の過敏症
- 局所麻酔用のリドカインに対する既知の過敏症
- 患者に弁置換術の既往歴がある場合、β-ラクタム系抗生物質に対する既知の過敏症
- アルコール摂取量が女性で週14ユニット以上、男性で週21ユニット以上、現在または禁酒期間が6か月未満
- 胆汁性肝硬変
- 直径3cmを超える少なくとも1つの結節、または3つ以上の結節を伴う肝細胞がん
- 胆管がん
- 寛解のない肝外がん
- 重度の慢性腎臓病は、MDRD-6 式を使用した推定糸球体濾過量 < 30 mL/min/1,73m2 として定義されます。
- メトホルミンによる治療が継続中、または3か月未満で中止された場合
- スタチンによる治療が開始または中止されてから 3 か月未満である
- HBVに対するヌクレオシド/ヌクレオチド類似体による治療、またはHCVに対する直接作用型抗ウイルス治療が開始されてから6か月未満である
- 完全門脈血栓症（門脈幹幹または右枝）、または門脈海綿状腫
- TIPS（経頸静脈的肝内門脈大循環シャント）/外科的門脈大循環誘導/肝移植/肝大切除術の病歴
- 別の介入治療試験への継続的な参加
- 妊娠中または授乳中の女性
- 同意が得られない患者様（後見・保佐下）
- 非ランダム化基準: 最初のフォローアップ訪問中に行われたカテーテル検査での HVPG < 12 mm Hg
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：メトホルミングループ
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500 mg の 1 錠を 1 日 2 回、28 日間経口投与します。
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プラセボコンパレーター：プラセボグループ
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経口あたり1錠を1日2回、28日間服用します。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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すでにカルベジロールで治療されているHVPG≧12mmHgの肝硬変患者における、HVPGに対する28日間のメトホルミン対プラセボの効果。
時間枠：28日間の治療後
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メトホルミンまたはプラセボ治療の前後の HVPG 測定
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28日間の治療後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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HVPGが臨床的に有意に改善した患者の割合
時間枠：28日間の治療後
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治療後の動脈圧の変化: HVPG > or = 12 mm Hg、またはベースラインから少なくとも 10% 低下、
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28日間の治療後
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肝硬変重症度MELDスコアの変化
時間枠：28日間の治療後
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MELD (末期肝疾患モデル) スコア分類 (スコアが高い 6 ～ 40 は転帰が悪い)
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28日間の治療後
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肝硬変の重症度の変化 Child-Pugh スコア
時間枠：28日間の治療後
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Child-Pugh 分類または Child-Turcotte-Pugh 分類 (スコアが高い 5 ～ 15 は結果が悪い)
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28日間の治療後
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全身の血行動態の変化
時間枠：28日間の治療後
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血管の大きさ（直径）。
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28日間の治療後
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HVPG ≥ 12 mm Hg の肝硬変患者におけるメトホルミンの忍容性
時間枠：28日間の治療後
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治療コンプライアンス
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28日間の治療後
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最大メトホルミン血漿レベル
時間枠：28日間の治療後
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血漿中レベル（最後の投与の2時間30分）
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28日間の治療後
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HVPG の相対的な変化
時間枠：28日目
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HVPG対策
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28日目
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動脈圧の変化
時間枠：28日間の治療後
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HVGP
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28日間の治療後
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HVPG ≥ 12 mm Hg の肝硬変患者におけるメトホルミンの安全性
時間枠：治療開始から30日後
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治療中の合併症と有害事象はCTCAEガイドラインに従って評価されます
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治療開始から30日後
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脂肪肝の変化
時間枠：28日間の治療後
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FibroScan® による減衰パラメータの制御
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28日間の治療後
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全身性炎症マーカーの変化
時間枠：28日間の治療後。
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28日間の治療後。
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肝細胞ストレスマーカーの変化
時間枠：28日間の治療後
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肝細胞 大きな細胞外小胞
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28日間の治療後
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内皮機能マーカーの変化
時間枠：28日間の治療後
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28日間の治療後
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血小板数の変化
時間枠：28日間の治療後
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28日間の治療後
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VCTEによる肝硬さの変化
時間枠：28日間の治療後
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FibroScan® を使用する
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28日間の治療後
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2Dせん断波エラストグラフィーによる肝臓の硬さの変化
時間枠：28日間の治療後
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Aixplorer® を使用する
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28日間の治療後
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VCTEによる脾臓の硬さの変化
時間枠：28日間の治療後
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FibroScan® を使用する
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28日間の治療後
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2Dせん断波エラストグラフィーによる脾臓の硬さの変化
時間枠：28日間の治療後
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Aixplorer® を使用する
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28日間の治療後
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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