Efeitos da metformina no gradiente de pressão venosa hepática em pacientes com cirrose e hipertensão portal (Hyper-Met)
Efeitos da metformina no gradiente de pressão venosa hepática em pacientes com cirrose e hipertensão portal - um estudo randomizado controlado por placebo
A hipertensão portal (HP) é definida por um gradiente de pressão elevado entre a veia porta e as veias hepáticas ≥ 5 mmHg e é o principal vetor de complicações na cirrose.
Quando o gradiente de pressão venosa hepática (HVPG) é ≥ 10 mm Hg, é considerado como uma “PH clinicamente significativa”: podem ocorrer ascite e varizes esofágicas (EV).
Acima de 12 mm Hg, existe risco de sangramento por varizes. Carvedilol, um betabloqueador não seletivo (NSBB), é recomendado em todos os pacientes com cirrose e HP clinicamente significativa, a fim de prevenir a descompensação da cirrose.
No entanto, 40% dos pacientes não respondem ao NSBB, ou seja, não apresentam uma diminuição significativa no HVPG. Além disso, os respondedores de NSBB tratados para profilaxia primária têm uma incidência de sangramento por varizes de aproximadamente 10% ao ano, com uma mortalidade de 20% em seis semanas. Portanto, existe uma necessidade não atendida de HP em pacientes com cirrose que não respondem ao NSBB, e também de um aumento na eficácia nos respondedores. Em estudo piloto randomizado, Rittig et al. observaram uma alteração média no HVPG de -2,9 mmHg em 16 pacientes com cirrose e HVPG ≥ 12 mmHg, não tratados com NSBB, 90 minutos após a ingestão de 1000 mg de metformina.
O estudo será um ensaio clínico prospectivo, nacional, multicêntrico, de fase II, comparativo de superioridade randomizado (1:1) simples-cego com dois braços paralelos: metformina versus placebo.
O objetivo principal é avaliar o efeito da metformina versus placebo durante 28 dias no HVPG, em pacientes com cirrose e HVPG ≥ 12 mm Hg já tratados com carvedilol.
Indivíduos randomizados no grupo metformina ou grupo placebo receberão metformina ou placebo, um comprimido de 500 mg por via oral duas vezes ao dia (um pela manhã e outro à noite, durante ou no final da refeição) por 28 dias.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A hipertensão portal (HP) é definida por um gradiente de pressão elevado entre a veia porta e as veias hepáticas ≥ 5 mmHg e é o principal vetor de complicações na cirrose.
Quando o gradiente de pressão venosa hepática (HVPG) é ≥ 10 mm Hg, é considerado como uma “PH clinicamente significativa”: podem ocorrer ascite e varizes esofágicas (EV).
Acima de 12 mm Hg, existe risco de sangramento por varizes. Carvedilol, um betabloqueador não seletivo (NSBB), é recomendado em todos os pacientes com cirrose e HP clinicamente significativa, a fim de prevenir a descompensação da cirrose.
No entanto, 40% dos pacientes não respondem ao NSBB, ou seja, não apresentam uma diminuição significativa no HVPG. Além disso, os respondedores de NSBB tratados para profilaxia primária têm uma incidência de sangramento por varizes de aproximadamente 10% ao ano, com uma mortalidade de 20% em seis semanas. Portanto, existe uma necessidade não atendida de HP em pacientes com cirrose que não respondem ao NSBB, e também de um aumento na eficácia nos respondedores. Em estudo piloto randomizado, Rittig et al. observaram uma alteração média no HVPG de -2,9 mmHg em 16 pacientes com cirrose e HVPG ≥ 12 mmHg, não tratados com NSBB, 90 minutos após a ingestão de 1000 mg de metformina.
O estudo será um ensaio clínico prospectivo, nacional, multicêntrico, de fase II, comparativo de superioridade randomizado (1:1) simples-cego com dois braços paralelos: metformina versus placebo.
O objetivo principal é avaliar o efeito da metformina versus placebo durante 28 dias no HVPG, em pacientes com cirrose e HVPG ≥ 12 mm Hg já tratados com carvedilol.
Existem vários objetivos secundários nesta pesquisa listados abaixo:
- avaliar a segurança e tolerabilidade da metformina em pacientes com cirrose e HVPG ≥ 12 mm Hg
- avaliar a taxa de mudança no HVPG após 28 dias de tratamento
- avaliar a taxa de pacientes com melhora clinicamente significativa no HVPG
- avaliar a mudança na hemodinâmica sistêmica após 28 dias de tratamento
- avaliar a mudança na esteatose hepática após 28 dias de tratamento
- avaliar o desempenho da rigidez do fígado e do baço por elastografia transitória controlada por vibração (VCTE) usando FibroScan® (Echosens, Paris, França) para estimar a resposta hemodinâmica ao tratamento
- avaliar o desempenho da rigidez do fígado e do baço por elastografia por onda de cisalhamento 2D usando Aixplorer® (SuperSonic Imagine, Aix-en-Provence, França) para estimar a resposta hemodinâmica ao tratamento
- avaliar o efeito da metformina na inflamação sistêmica, coagulação, estresse de hepatócitos e função endotelial.
Indivíduos randomizados no grupo metformina ou grupo placebo receberão metformina ou placebo, um comprimido de 500 mg por via oral duas vezes ao dia (um pela manhã e outro à noite, durante ou no final da refeição) por 28 dias.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: LUCILE MOGA
- Número de telefone: +33 01 71 11 46 69
- E-mail: lucile.moga@aphp.fr
Estude backup de contato
- Nome: PIERRE EMMANUEL RAUTOU
- Número de telefone: +33 01 40 87 52 83
- E-mail: pierre-emmanuel.rautou@aphp.fr
Locais de estudo
-
-
-
Clichy, França, 92110
- Recrutamento
- Facility Name: Beaujon hospital
-
Contato:
- Lucile MOGA, Dre
- Número de telefone: 00331-71-11-46-69
- E-mail: lucile.moga@aphp.fr
-
Contato:
- Pierre Emmanuel Rautou, Pr
- Número de telefone: 00331-71-11-46-69
- E-mail: pierre-emmanuel.rautou@aphp.fr
-
Contato:
- Lucile MOGA, Dre
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão:
- - Idade ≥ 18 anos
- Consentimento informado por escrito para participar do estudo
- Cobertura de seguro médico
- Para mulheres em idade fértil, contracepção com estroprogestativo, progestativo, dispositivo intrauterino ou contracepção mecânica
- Diagnóstico de cirrose com base em biópsia hepática ou em evidências clínicas, biológicas, endoscópicas e radiológicas
- Causa ativa de cirrose ou resolução (interrupção do consumo de álcool, resposta virológica sustentada ao tratamento antiviral de ação direta para VHC, início de tratamento com análogo de nucleosídeo/nucleotídeo para VHB) por pelo menos 6 meses
- Child-Pugh A ou B
Alta probabilidade de HVPG ≥ 12 mm Hg com base no julgamento do investigador ou nos seguintes critérios:
causa ativa de cirrose e:
- História de ascite clínica
- Ou história de sangramento por varizes
- Ou rigidez hepática por VCTE ≥ 35 kPa em carvedilol nos últimos dois anos
- ou rigidez do baço por VCTE ≥ 55 kPa em carvedilol nos últimos dois anos
- ou nodularidade da superfície hepática ≥ 2,9 nos últimos dois anos
- ou HVPG > 16 mm Hg antes de iniciar NSBB
- ou cirrose Laennec 4c na histologia
ou resolução da causa da cirrose durante pelo menos 6 meses e:
- história de ascite clínica nos últimos 6 meses
- ou história de sangramento por varizes nos últimos 6 meses
- ou rigidez hepática por VCTE ≥ 35 kPa em carvedilol nos últimos 6 meses
- ou rigidez do baço por VCTE ≥ 55 kPa em carvedilol nos últimos 6 meses
- ou nodularidade da superfície hepática ≥ 2,9 nos últimos 12 meses
- ou cirrose Laennec 4c na histologia nos últimos 12 meses
- Tratamento com carvedilol (≥ 6,25 mg/dia) em dose estável por pelo menos um mês
- Ausência de carcinoma hepatocelular fora de pelo menos um nódulo > 3 cm de diâmetro, ou mais de 3 nódulos, em ultrassonografia, tomografia computadorizada ou ressonância magnética realizada nos últimos 6 meses
Critérios de exclusão:
- Bilirrubina total sérica > 50 µmol/L
- Razão de protrombina < 50%
- Transaminases > 5 LSN
- Necessidade de pelo menos uma paracentese para evacuação de líquido ascítico nos últimos 6 meses
- Acompanhamento esperado < 3 meses
- Hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes
- História de acidose láctica, acidocetose diabética ou pré-coma diabético
- Condição contínua que pode levar a lesão renal aguda ou hipóxia: desidratação, infecção grave, choque, descompensação cardíaca, insuficiência respiratória ou infarto do miocárdio no último mês
- Hipersensibilidade conhecida a todos os agentes de contraste contendo iodo
- Hipersensibilidade conhecida à lidocaína para anestesia local
- Hipersensibilidade conhecida a antibióticos betalactâmicos se o paciente tiver histórico de substituição valvar
- Consumo de álcool > 14 unidades/semana para mulheres ou > 21 unidades/semana para homens, atuais ou abstinentes há menos de 6 meses
- Cirrose biliar
- Carcinoma hepatocelular com pelo menos um nódulo > 3 cm de diâmetro ou mais de 3 nódulos
- Colangiocarcinoma
- Câncer extra-hepático sem remissão
- Doença renal crônica grave definida como taxa de filtração glomerular estimada < 30 mL/min/1,73m2 usando a fórmula MDRD-6
- Tratamento contínuo com metformina ou descontinuado por menos de 3 meses
- Tratamento com estatinas iniciado ou interrompido há menos de 3 meses
- Tratamento com análogo de nucleosídeo/nucleotídeo para VHB, ou tratamento antiviral de ação direta para VHC, iniciado há menos de 6 meses
- Trombose completa da veia porta (tronco portal principal ou ramo direito) ou cavernoma portal
- História de TIPS (derivação portossistêmica intra-hepática transjugular) / derivação portossistêmica cirúrgica / transplante de fígado / hepatectomia maior
- Participação contínua em outro ensaio terapêutico intervencionista
- Mulheres grávidas ou amamentando
- Pacientes incapazes de dar consentimento (sob tutela ou curadoria)
- Critérios de não randomização: HVPG < 12 mm Hg no cateterismo realizado durante a primeira consulta de acompanhamento
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: GRUPO METFORMINA
|
um comprimido de 500 mg por via oral, duas vezes ao dia, durante 28 dias.
|
|
Comparador de Placebo: GRUPO PLACEBO
|
um comprimido por via oral, duas vezes ao dia, durante 28 dias.
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
efeito da metformina versus placebo durante 28 dias no HVPG, em pacientes com cirrose e HVPG ≥ 12 mm Hg já tratados com carvedilol.
Prazo: após 28 dias de tratamento
|
Medidas de HVPG antes e depois do tratamento com metformina ou placebo
|
após 28 dias de tratamento
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
a taxa de pacientes com melhora clinicamente significativa no HVPG
Prazo: após 28 dias de tratamento
|
Alteração na pressão arterial após o tratamento: HVPG > ou = 12 mm Hg, ou pelo menos uma redução de 10% em relação ao valor basal,
|
após 28 dias de tratamento
|
|
Alteração na pontuação MELD da gravidade da cirrose
Prazo: após 28 dias de tratamento
|
Classificação de pontuação MELD (Model for End-Stage Liver Disease) (6-40 com pontuação alta é pior resultado)
|
após 28 dias de tratamento
|
|
Alteração na gravidade da cirrose na pontuação de Child-Pugh
Prazo: após 28 dias de tratamento
|
Classificação de Child-Pugh ou classificação de Child-Turcotte-Pugh (5-15 com pontuação alta é pior resultado)
|
após 28 dias de tratamento
|
|
alteração na hemodinâmica sistêmica
Prazo: após 28 dias de tratamento
|
O tamanho (diâmetro) de um vaso sanguíneo.
|
após 28 dias de tratamento
|
|
a tolerabilidade da metformina em pacientes com cirrose e HVPG ≥ 12 mm Hg
Prazo: após 28 dias de tratamento
|
adesão ao tratamento
|
após 28 dias de tratamento
|
|
Nível plasmático máximo de metformina
Prazo: após 28 dias de tratamento
|
nível plasmático (às 2h30 da última dose)
|
após 28 dias de tratamento
|
|
Mudanças relativas no HVPG
Prazo: dia 28
|
Medida HVPG
|
dia 28
|
|
Mudança na pressão arterial
Prazo: após 28 dias de tratamento
|
HVGP
|
após 28 dias de tratamento
|
|
a segurança da metformina em pacientes com cirrose e HVPG ≥ 12 mm Hg
Prazo: 30 dias após o início do tratamento
|
avaliação de complicações e eventos adversos pelas diretrizes do CTCAE durante o tratamento
|
30 dias após o início do tratamento
|
|
Alteração na esteatose hepática
Prazo: após 28 dias de tratamento
|
Parâmetro de atenuação controlada com FibroScan®
|
após 28 dias de tratamento
|
|
Alteração nos marcadores de inflamação sistêmica
Prazo: após 28 dias de tratamento.
|
após 28 dias de tratamento.
|
|
|
Mudança nos marcadores de estresse de hepatócitos
Prazo: após 28 dias de tratamento
|
grandes vesículas extracelulares de hepatócitos
|
após 28 dias de tratamento
|
|
Mudança nos marcadores da função endotelial
Prazo: após 28 dias de tratamento
|
após 28 dias de tratamento
|
|
|
Mudança na contagem de plaquetas
Prazo: após 28 dias de tratamento
|
após 28 dias de tratamento
|
|
|
Alteração na rigidez do fígado por VCTE
Prazo: após 28 dias de tratamento
|
usando FibroScan®
|
após 28 dias de tratamento
|
|
Alteração na rigidez do fígado por elastografia por onda de cisalhamento 2D
Prazo: após 28 dias de tratamento
|
usando Aixplorer®
|
após 28 dias de tratamento
|
|
Alteração na rigidez do BAÇO por VCTE
Prazo: após 28 dias de tratamento
|
usando FibroScan®
|
após 28 dias de tratamento
|
|
Alteração na rigidez do baço por elastografia por onda de cisalhamento 2D
Prazo: após 28 dias de tratamento
|
usando Aixplorer®
|
após 28 dias de tratamento
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- APHP230872
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .