Wpływ metforminy na gradient ciśnienia żylnego wątroby u pacjentów z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym (Hyper-Met)
Wpływ metforminy na gradient ciśnienia żylnego wątroby u pacjentów z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym – randomizowane badanie kontrolowane placebo
Nadciśnienie wrotne (PHT) definiuje się jako podwyższony gradient ciśnienia pomiędzy żyłą wrotną a żyłami wątrobowymi ≥ 5 mm Hg i jest głównym wektorem powikłań marskości wątroby.
Kiedy gradient ciśnienia żylnego wątroby (HVPG) wynosi ≥ 10 mm Hg, uważa się go za „klinicznie istotne PHT”: może wystąpić wodobrzusze i żylaki przełyku (EV).
Powyżej 12 mm Hg istnieje ryzyko krwawienia z żylaków. U wszystkich pacjentów z marskością wątroby i klinicznie istotną PHT zaleca się stosowanie karwedilolu, nieselektywnego beta-blokera (NSBB), w celu zapobiegania dekompensacji marskości wątroby.
Niemniej jednak 40% pacjentów nie odpowiada na leczenie NSBB, tj. nie wykazuje u nich istotnego spadku HVPG. Ponadto u pacjentów odpowiadających na NSBB leczonych w ramach profilaktyki pierwotnej częstość występowania krwawień z żylaków wynosi około 10% rocznie, a śmiertelność w ciągu sześciu tygodni wynosi 20%. Dlatego też istnieje niezaspokojone zapotrzebowanie na PHT u pacjentów z marskością wątroby, którzy nie odpowiadają na NSBB, a także na zwiększenie skuteczności u osób odpowiadających na leczenie. W randomizowanym badaniu pilotażowym Rittig i in. zaobserwowali średnią zmianę HVPG wynoszącą -2,9 mm Hg u 16 pacjentów z marskością wątroby i HVPG ≥ 12 mm Hg, nieleczonych NSBB, 90 minut po przyjęciu 1000 mg metforminy.
Badanie będzie prospektywnym, krajowym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy II, randomizowanym (1:1) porównawczym i prowadzonym metodą prostej ślepej próby, z dwoma równoległymi ramionami: metforminą i placebo.
Głównym celem jest ocena wpływu metforminy w porównaniu z placebo w ciągu 28 dni na HVPG u pacjentów z marskością wątroby i HVPG ≥ 12 mm Hg, którzy byli już leczeni karwedylolem.
Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej metforminę lub do grupy placebo będą otrzymywać metforminę lub placebo, jedną tabletkę 500 mg doustnie dwa razy dziennie (jedną rano i jedną wieczorem, w trakcie lub na koniec posiłku) przez 28 dni.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Nadciśnienie wrotne (PHT) definiuje się jako podwyższony gradient ciśnienia pomiędzy żyłą wrotną a żyłami wątrobowymi ≥ 5 mm Hg i jest głównym wektorem powikłań marskości wątroby.
Kiedy gradient ciśnienia żylnego wątroby (HVPG) wynosi ≥ 10 mm Hg, uważa się go za „klinicznie istotne PHT”: może wystąpić wodobrzusze i żylaki przełyku (EV).
Powyżej 12 mm Hg istnieje ryzyko krwawienia z żylaków. U wszystkich pacjentów z marskością wątroby i klinicznie istotną PHT zaleca się stosowanie karwedilolu, nieselektywnego beta-blokera (NSBB), w celu zapobiegania dekompensacji marskości wątroby.
Niemniej jednak 40% pacjentów nie odpowiada na leczenie NSBB, tj. nie wykazuje u nich istotnego spadku HVPG. Ponadto u pacjentów odpowiadających na NSBB leczonych w ramach profilaktyki pierwotnej częstość występowania krwawień z żylaków wynosi około 10% rocznie, a śmiertelność w ciągu sześciu tygodni wynosi 20%. Dlatego też istnieje niezaspokojone zapotrzebowanie na PHT u pacjentów z marskością wątroby, którzy nie odpowiadają na NSBB, a także na zwiększenie skuteczności u osób odpowiadających na leczenie. W randomizowanym badaniu pilotażowym Rittig i in. zaobserwowali średnią zmianę HVPG wynoszącą -2,9 mm Hg u 16 pacjentów z marskością wątroby i HVPG ≥ 12 mm Hg, nieleczonych NSBB, 90 minut po przyjęciu 1000 mg metforminy.
Badanie będzie prospektywnym, krajowym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy II, randomizowanym (1:1) porównawczym i prowadzonym metodą prostej ślepej próby, z dwoma równoległymi ramionami: metforminą i placebo.
Głównym celem jest ocena wpływu metforminy w porównaniu z placebo w ciągu 28 dni na HVPG u pacjentów z marskością wątroby i HVPG ≥ 12 mm Hg, którzy byli już leczeni karwedylolem.
Istnieje kilka drugorzędnych celów tego badania wymienionych poniżej:
- ocenić bezpieczeństwo i tolerancję metforminy u pacjentów z marskością wątroby i HVPG ≥ 12 mm Hg
- ocenić szybkość zmian HVPG po 28 dniach leczenia
- ocenić odsetek pacjentów, u których wystąpiła klinicznie istotna poprawa HVPG
- ocenić zmianę w hemodynamice ogólnoustrojowej po 28 dniach leczenia
- ocenić zmiany w stłuszczeniu wątroby po 28 dniach leczenia
- ocenić sztywność wątroby i śledziony za pomocą kontrolowanej wibracją przejściowej elastografii (VCTE) przy użyciu FibroScan® (Echosens, Paryż, Francja) w celu oceny odpowiedzi hemodynamicznej na leczenie
- ocenić sztywność wątroby i śledziony za pomocą elastografii fali ścinającej 2D przy użyciu Aixplorer® (SuperSonic Imagine, Aix-en-Provence, Francja) w celu oszacowania odpowiedzi hemodynamicznej na leczenie
- ocenić wpływ metforminy na ogólnoustrojowe zapalenie, krzepnięcie, stres hepatocytów i funkcję śródbłonka.
Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej metforminę lub do grupy placebo będą otrzymywać metforminę lub placebo, jedną tabletkę 500 mg doustnie dwa razy dziennie (jedną rano i jedną wieczorem, w trakcie lub na koniec posiłku) przez 28 dni.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: LUCILE MOGA
- Numer telefonu: +33 01 71 11 46 69
- E-mail: lucile.moga@aphp.fr
Kopia zapasowa kontaktu do badania
- Nazwa: PIERRE EMMANUEL RAUTOU
- Numer telefonu: +33 01 40 87 52 83
- E-mail: pierre-emmanuel.rautou@aphp.fr
Lokalizacje studiów
-
-
-
Clichy, Francja, 92110
- Rekrutacyjny
- Facility Name: Beaujon hospital
-
Kontakt:
- Lucile MOGA, Dre
- Numer telefonu: 00331-71-11-46-69
- E-mail: lucile.moga@aphp.fr
-
Kontakt:
- Pierre Emmanuel Rautou, Pr
- Numer telefonu: 00331-71-11-46-69
- E-mail: pierre-emmanuel.rautou@aphp.fr
-
Kontakt:
- Lucile MOGA, Dre
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia:
- - Wiek ≥ 18 lat
- Pisemna świadoma zgoda na udział w badaniu
- Ubezpieczenie medyczne
- W przypadku kobiet w wieku rozrodczym antykoncepcja za pomocą środków estrogenowo-progestagennych, progestatywnych, wkładki wewnątrzmacicznej lub antykoncepcji mechanicznej
- Rozpoznanie marskości wątroby na podstawie biopsji wątroby lub dowodów klinicznych, biologicznych, endoskopowych i radiologicznych
- Czynna przyczyna marskości wątroby lub jej ustąpienie (zaprzestanie spożywania alkoholu, utrzymująca się odpowiedź wirusologiczna na bezpośrednio działające leczenie przeciwwirusowe w przypadku HCV, rozpoczęcie leczenia HBV nukleozydami/analogami nukleotydów) przez co najmniej 6 miesięcy
- Child-Pugh A lub B
Wysokie prawdopodobieństwo HVPG ≥ 12 mm Hg na podstawie oceny badacza lub następujących kryteriów:
czynną przyczyną marskości wątroby oraz:
- Historia wodobrzusza klinicznego
- Lub historia krwawienia z żylaków
- Lub sztywność wątroby według VCTE ≥ 35 kPa podczas stosowania karwedilolu w ciągu ostatnich dwóch lat
- lub sztywność śledziony według VCTE ≥ 55 kPa podczas stosowania karwedilolu w ciągu ostatnich dwóch lat
- lub guzkowatość powierzchni wątroby ≥ 2,9 w ciągu ostatnich dwóch lat
- lub HVPG > 16 mm Hg przed rozpoczęciem NSBB
- lub marskość wątroby Laennec 4c na histologii
lub ustąpienie przyczyny marskości wątroby na co najmniej 6 miesięcy oraz:
- historia klinicznego wodobrzusza w ciągu ostatnich 6 miesięcy
- lub krwawienie z żylaków w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy
- lub sztywność wątroby według VCTE ≥ 35 kPa podczas stosowania karwedilolu w ciągu ostatnich 6 miesięcy
- lub sztywność śledziony według VCTE ≥ 55 kPa podczas stosowania karwedilolu w ciągu ostatnich 6 miesięcy
- lub guzkowatość powierzchni wątroby ≥ 2,9 w ciągu ostatnich 12 miesięcy
- lub marskość wątroby Laenneca 4c na podstawie histologii w ciągu ostatnich 12 miesięcy
- Leczenie karwedilolem (≥ 6,25 mg/dobę) w stałej dawce przez co najmniej jeden miesiąc
- Brak raka wątrobowokomórkowego poza co najmniej jednym guzkiem o średnicy > 3 cm lub więcej niż 3 guzkami w badaniu ultrasonograficznym, tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym wykonanym w ciągu ostatnich 6 miesięcy
Kryteria wykluczenia:
- Całkowita bilirubina w surowicy > 50 µmol/L
- Współczynnik protrombiny < 50%
- Transaminazy > 5 GGN
- Konieczność wykonania co najmniej jednej paracentezy w celu usunięcia płynu wodobrzusznego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
- Oczekiwany okres obserwacji < 3 miesiące
- Znana nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
- Historia kwasicy mleczanowej, kwasicy cukrzycowej lub stanu przedśpiąkowego cukrzycowego
- Ciągły stan, który może prowadzić do ostrego uszkodzenia nerek lub niedotlenienia: odwodnienie, ciężka infekcja, wstrząs, dekompensacja serca, niewydolność oddechowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego miesiąca
- Znana nadwrażliwość na wszystkie środki kontrastowe zawierające jod
- Znana nadwrażliwość na lidokainę stosowaną w znieczuleniu miejscowym
- Znana nadwrażliwość na antybiotyki beta-laktamowe, jeśli u pacjenta występowała wymiana zastawki
- Spożycie alkoholu > 14 jednostek/tydzień dla kobiet lub > 21 jednostek/tydzień dla mężczyzn, aktualne lub abstynencja trwająca krócej niż 6 miesięcy
- Marskość żółciowa
- Rak wątrobowokomórkowy z co najmniej jednym guzkiem o średnicy > 3 cm lub więcej niż 3 guzkami
- Rak dróg żółciowych
- Rak pozawątrobowy bez remisji
- Ciężka przewlekła choroba nerek definiowana jako szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej < 30 mL/min/1,73m2 przy użyciu wzoru MDRD-6
- Ciągłe leczenie metforminą lub przerwanie leczenia na okres krótszy niż 3 miesiące
- Rozpoczęcie lub przerwanie leczenia statynami na okres krótszy niż 3 miesiące
- Leczenie HBV analogiem nukleozydu/nukleotydu lub bezpośrednio działające leczenie przeciwwirusowe wirusa HCV rozpoczęte krócej niż 6 miesięcy
- Całkowita zakrzepica żyły wrotnej (główny pień wrotny lub prawa gałąź) lub jamista wrotna
- Historia TIPS (przezszyjna wewnątrzwątrobowa zastawka wrotno-systemowa) / chirurgiczne wyprowadzenie wrotno-systemowe / przeszczep wątroby / duża hepatektomia
- Bieżący udział w kolejnym interwencyjnym badaniu terapeutycznym
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
- Pacjenci niezdolni do wyrażenia zgody (pod opieką lub kuratelą)
- Kryteria nierandomizacji: HVPG < 12 mm Hg podczas cewnikowania podczas pierwszej wizyty kontrolnej
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Potroić
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: GRUPA METFORMIN
|
jedna tabletka 500 mg doustnie dwa razy dziennie przez 28 dni.
|
|
Komparator placebo: GRUPA PLACEBO
|
jedna tabletka doustnie dwa razy dziennie przez 28 dni.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
wpływu metforminy w porównaniu z placebo w ciągu 28 dni na HVPG u pacjentów z marskością wątroby i HVPG ≥ 12 mm Hg już leczonych karwedylolem.
Ramy czasowe: po 28 dniach leczenia
|
Pomiary HVPG przed i po leczeniu metforminą lub placebo
|
po 28 dniach leczenia
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
odsetek pacjentów, u których wystąpiła klinicznie istotna poprawa HVPG
Ramy czasowe: po 28 dniach leczenia
|
Zmiana ciśnienia tętniczego po leczeniu: HVPG > lub = 12 mm Hg lub co najmniej 10% redukcja w stosunku do wartości wyjściowych,
|
po 28 dniach leczenia
|
|
Zmiana ciężkości marskości wątroby w skali MELD
Ramy czasowe: po 28 dniach leczenia
|
Klasyfikacja punktowa MELD (Model schyłkowej choroby wątroby) (6-40 z wysokim wynikiem oznacza gorszy wynik)
|
po 28 dniach leczenia
|
|
Zmiana w ciężkości marskości wątroby w skali Child-Pugh
Ramy czasowe: po 28 dniach leczenia
|
Klasyfikacja Child-Pugh lub klasyfikacja Child-Turcotte-Pugh (5-15 z wysokim wynikiem oznacza gorszy wynik)
|
po 28 dniach leczenia
|
|
zmiany w hemodynamice ogólnoustrojowej
Ramy czasowe: po 28 dniach leczenia
|
Rozmiar (średnica) naczynia krwionośnego.
|
po 28 dniach leczenia
|
|
tolerancja metforminy u pacjentów z marskością wątroby i HVPG ≥ 12 mm Hg
Ramy czasowe: po 28 dniach leczenia
|
przestrzeganie leczenia
|
po 28 dniach leczenia
|
|
Maksymalne stężenie metforminy w osoczu
Ramy czasowe: po 28 dniach leczenia
|
poziom w osoczu (o 2:30 ostatniej dawki)
|
po 28 dniach leczenia
|
|
Względne zmiany w HVPG
Ramy czasowe: dzień 28
|
Miara HVPG
|
dzień 28
|
|
Zmiana ciśnienia tętniczego
Ramy czasowe: po 28 dniach leczenia
|
HVGP
|
po 28 dniach leczenia
|
|
bezpieczeństwo metforminy u pacjentów z marskością wątroby i HVPG ≥ 12 mm Hg
Ramy czasowe: 30 dni od rozpoczęcia leczenia
|
ocena powikłań i zdarzeń niepożądanych według wytycznych CTCAE podczas leczenia
|
30 dni od rozpoczęcia leczenia
|
|
Zmiana w stłuszczeniu wątroby
Ramy czasowe: po 28 dniach leczenia
|
Kontrolowany parametr tłumienia za pomocą FibroScan®
|
po 28 dniach leczenia
|
|
Zmiana wskaźników zapalenia ogólnoustrojowego
Ramy czasowe: po 28 dniach leczenia.
|
po 28 dniach leczenia.
|
|
|
Zmiana markerów stresu hepatocytów
Ramy czasowe: po 28 dniach leczenia
|
hepatocyty, duże pęcherzyki zewnątrzkomórkowe
|
po 28 dniach leczenia
|
|
Zmiana markerów funkcji śródbłonka
Ramy czasowe: po 28 dniach leczenia
|
po 28 dniach leczenia
|
|
|
Zmiana liczby płytek krwi
Ramy czasowe: po 28 dniach leczenia
|
po 28 dniach leczenia
|
|
|
Zmiana sztywności wątroby według VCTE
Ramy czasowe: po 28 dniach leczenia
|
przy użyciu FibroScan®
|
po 28 dniach leczenia
|
|
Zmiana sztywności wątroby metodą elastografii fali ścinającej 2D
Ramy czasowe: po 28 dniach leczenia
|
za pomocą Aixplorera®
|
po 28 dniach leczenia
|
|
Zmiana sztywności SPLEEN według VCTE
Ramy czasowe: po 28 dniach leczenia
|
przy użyciu FibroScan®
|
po 28 dniach leczenia
|
|
Zmiana sztywności śledziony za pomocą elastografii fali ścinającej 2D
Ramy czasowe: po 28 dniach leczenia
|
za pomocą Aixplorera®
|
po 28 dniach leczenia
|
Współpracownicy i badacze
Publikacje i pomocne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- APHP230872
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .