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Effetti della metformina sul gradiente di pressione venosa epatica in pazienti con cirrosi e ipertensione portale (Hyper-Met)

9 aprile 2025 aggiornato da: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Effetti della metformina sul gradiente di pressione venosa epatica in pazienti con cirrosi e ipertensione portale: uno studio randomizzato controllato con placebo

L'ipertensione portale (PHT) è definita da un elevato gradiente di pressione tra la vena porta e le vene epatiche ≥ 5 mm Hg ed è il principale vettore di complicanze nella cirrosi.

Quando il gradiente di pressione venosa epatica (HVPG) è ≥ 10 mm Hg, è considerato un "PHT clinicamente significativo": possono verificarsi ascite e varici esofagee (EV).

Al di sopra di 12 mm Hg esiste il rischio di sanguinamento da varici. Il carvedilolo, un beta-bloccante non selettivo (NSBB), è raccomandato in tutti i pazienti con cirrosi e PHT clinicamente significativo per prevenire lo scompenso della cirrosi.

Tuttavia, il 40% dei pazienti sono non-responder all’NSBB, cioè non mostrano una diminuzione significativa dell’HVPG. Inoltre, i pazienti che hanno risposto all'NSBB trattati per la profilassi primaria hanno un'incidenza di sanguinamento da varici di circa il 10% all'anno, con una mortalità a sei settimane del 20%. Pertanto, esiste un bisogno insoddisfatto di PHT nei pazienti con cirrosi che non rispondono all’NSBB, e anche un aumento dell’efficacia nei pazienti che rispondono. In uno studio pilota randomizzato, Rittig et al. hanno osservato una variazione media dell’HVPG di -2,9 mm Hg in 16 pazienti con cirrosi e HVPG ≥ 12 mm Hg, non trattati con NSBB, 90 minuti dopo l’ingestione di 1.000 mg di metformina.

Lo studio sarà uno studio clinico prospettico, nazionale, multicentrico, di fase II, comparativo di superiorità, randomizzato (1:1), in semplice cieco, con due bracci paralleli: metformina rispetto a placebo.

L'obiettivo principale è valutare l'effetto della metformina rispetto al placebo per 28 giorni sull'HVPG, in pazienti con cirrosi e HVPG ≥ 12 mm Hg già trattati con carvedilolo.

I soggetti randomizzati nel gruppo metformina o nel gruppo placebo riceveranno metformina o placebo, una pillola da 500 mg per os due volte al giorno (una al mattino e una alla sera, durante o alla fine del pasto) per 28 giorni.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

L'ipertensione portale (PHT) è definita da un elevato gradiente di pressione tra la vena porta e le vene epatiche ≥ 5 mm Hg ed è il principale vettore di complicanze nella cirrosi.

Quando il gradiente di pressione venosa epatica (HVPG) è ≥ 10 mm Hg, è considerato un "PHT clinicamente significativo": possono verificarsi ascite e varici esofagee (EV).

Al di sopra di 12 mm Hg esiste il rischio di sanguinamento da varici. Il carvedilolo, un beta-bloccante non selettivo (NSBB), è raccomandato in tutti i pazienti con cirrosi e PHT clinicamente significativo per prevenire lo scompenso della cirrosi.

Tuttavia, il 40% dei pazienti sono non-responder all’NSBB, cioè non mostrano una diminuzione significativa dell’HVPG. Inoltre, i pazienti che hanno risposto all'NSBB trattati per la profilassi primaria hanno un'incidenza di sanguinamento da varici di circa il 10% all'anno, con una mortalità a sei settimane del 20%. Pertanto, esiste un bisogno insoddisfatto di PHT nei pazienti con cirrosi che non rispondono all’NSBB, e anche un aumento dell’efficacia nei pazienti che rispondono. In uno studio pilota randomizzato, Rittig et al. hanno osservato una variazione media dell’HVPG di -2,9 mm Hg in 16 pazienti con cirrosi e HVPG ≥ 12 mm Hg, non trattati con NSBB, 90 minuti dopo l’ingestione di 1.000 mg di metformina.

Lo studio sarà uno studio clinico prospettico, nazionale, multicentrico, di fase II, comparativo di superiorità, randomizzato (1:1), in semplice cieco, con due bracci paralleli: metformina rispetto a placebo.

L'obiettivo principale è valutare l'effetto della metformina rispetto al placebo per 28 giorni sull'HVPG, in pazienti con cirrosi e HVPG ≥ 12 mm Hg già trattati con carvedilolo.

Ci sono diversi obiettivi secondari in questa ricerca elencati di seguito:

  • valutare la sicurezza e la tollerabilità della metformina in pazienti con cirrosi e HVPG ≥ 12 mm Hg
  • valutare il tasso di variazione dell'HVPG dopo 28 giorni di trattamento
  • valutare il tasso di pazienti con un miglioramento clinicamente significativo dell'HVPG
  • valutare il cambiamento dell'emodinamica sistemica dopo 28 giorni di trattamento
  • valutare la variazione della steatosi epatica dopo 28 giorni di trattamento
  • valutare le prestazioni della rigidità del fegato e della milza mediante elastografia transitoria controllata dalle vibrazioni (VCTE) utilizzando FibroScan® (Echosens, Parigi, Francia) per stimare la risposta emodinamica al trattamento
  • valutare le prestazioni della rigidità del fegato e della milza mediante elastografia a onde di taglio 2D utilizzando Aixplorer® (SuperSonic Imagine, Aix-en-Provence, Francia) per stimare la risposta emodinamica al trattamento
  • valutare l'effetto della metformina sull'infiammazione sistemica, sulla coagulazione, sullo stress epatocitario e sulla funzione endoteliale.

I soggetti randomizzati nel gruppo metformina o nel gruppo placebo riceveranno metformina o placebo, una pillola da 500 mg per os due volte al giorno (una al mattino e una alla sera, durante o alla fine del pasto) per 28 giorni.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

76

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Francia
      • Clichy, Francia, 92110
        • Reclutamento
        • Facility Name: Beaujon hospital
        • Contatto:
        • Contatto:
        • Contatto:
          • Lucile MOGA, Dre

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criteri di inclusione:

  • - Età ≥ 18 anni
  • Consenso informato scritto per partecipare allo studio
  • Copertura assicurativa medica
  • Per le donne in età fertile, contraccezione mediante dispositivo estroprogestinico, progestinico, intrauterino o contraccettivo meccanico
  • Diagnosi di cirrosi basata su una biopsia epatica o su prove cliniche, biologiche, endoscopiche e radiologiche
  • Causa attiva di cirrosi o risoluzione (cessazione dell'alcol, risposta virologica sostenuta al trattamento antivirale ad azione diretta per l'HCV, inizio del trattamento con analoghi nucleosidici/nucleotidici per l'HBV) per almeno 6 mesi
  • Child-Pugh A o B

  • Alta probabilità di HVPG ≥ 12 mm Hg in base al giudizio dello sperimentatore o ai seguenti criteri:

    1. causa attiva di cirrosi e:

      • Storia di ascite clinica
      • O storia di sanguinamento da varici
      • Oppure rigidità epatica dovuta a VCTE ≥ 35 kPa con carvedilolo negli ultimi due anni
      • o rigidità della milza mediante VCTE ≥ 55 kPa con carvedilolo negli ultimi due anni
      • o nodularità della superficie epatica ≥ 2,9 negli ultimi due anni
      • o HVPG > 16 mm Hg prima di iniziare l'NSBB
      • o cirrosi di Laennec 4c sull'istologia

    2. o risoluzione della causa della cirrosi per almeno 6 mesi e:

      • storia di ascite clinica negli ultimi 6 mesi
      • o storia di sanguinamento da varici negli ultimi 6 mesi
      • o rigidità epatica dovuta a VCTE ≥ 35 kPa con carvedilolo negli ultimi 6 mesi
      • o rigidità della milza mediante VCTE ≥ 55 kPa con carvedilolo negli ultimi 6 mesi
      • o nodularità della superficie epatica ≥ 2,9 negli ultimi 12 mesi
      • o cirrosi di Laennec 4c all'esame istologico negli ultimi 12 mesi
  • Trattamento con carvedilolo (≥ 6,25 mg/die) a una dose stabile per almeno un mese
  • Assenza di carcinoma epatocellulare al di fuori di almeno un nodulo di diametro > 3 cm, o più di 3 noduli, all'ecografia, TC o RM eseguita nei 6 mesi precedenti

Criteri di esclusione:

  • Bilirubina totale sierica > 50 µmol/L
  • Rapporto protrombina < 50%
  • Transaminasi > 5 ULN
  • Necessità di almeno una paracentesi per evacuazione del liquido ascite negli ultimi 6 mesi
  • Follow-up atteso < 3 mesi
  • Ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
  • Storia di acidosi lattica, acidocetosi diabetica o precoma diabetico
  • Condizione in corso che può portare a danno renale acuto o ipossia: disidratazione, grave infezione, shock, scompenso cardiaco, insufficienza respiratoria o infarto del miocardio nell'ultimo mese
  • Ipersensibilità nota a tutti i mezzi di contrasto contenenti iodio
  • Ipersensibilità nota alla lidocaina per l'anestesia locale
  • Ipersensibilità nota agli antibiotici beta-lattamici se il paziente ha una storia di sostituzione della valvola
  • Consumo di alcol > 14 unità/settimana per le donne o > 21 unità/settimana per gli uomini, attuale o in astinenza da meno di 6 mesi
  • Cirrosi biliare
  • Carcinoma epatocellulare con almeno un nodulo di diametro > 3 cm o più di 3 noduli
  • Colangiocarcinoma
  • Cancro extraepatico senza remissione
  • Grave malattia renale cronica definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 ml/min/1,73 m2 utilizzando la formula MDRD-6
  • Trattamento in corso con metformina o interrotto per meno di 3 mesi
  • Il trattamento con statine è iniziato o interrotto da meno di 3 mesi
  • Trattamento con analoghi nucleosidici/nucleotidici per l'HBV o trattamento antivirale ad azione diretta per l'HCV, iniziato da meno di 6 mesi
  • Trombosi completa della vena porta (tronco portale principale o ramo destro) o cavernoma portale
  • Anamnesi di TIPS (shunt portosistemico intraepatico transgiugulare)/derivazione portosistemica chirurgica/trapianto di fegato/epatectomia maggiore
  • Partecipazione in corso a un altro studio terapeutico interventistico
  • Donne incinte o che allattano
  • Pazienti incapaci di dare il consenso (sotto tutela o curatela)
  • Criteri di non randomizzazione: HVPG < 12 mm Hg al cateterismo eseguito durante la prima visita di follow-up

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Triplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: GRUPPO METFORMINA
Droga: Metformina
una pillola da 500 mg per os due volte al giorno per 28 giorni.
Comparatore placebo: GRUPPO PLACEBO
Droga: Placebo
una pillola per os due volte al giorno per 28 giorni.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
effetto della metformina rispetto al placebo per 28 giorni sull'HVPG, in pazienti con cirrosi e HVPG ≥ 12 mm Hg già trattati con carvedilolo.
Lasso di tempo: dopo 28 giorni di trattamento
Misurazioni HVPG prima e dopo il trattamento con metformina o placebo
dopo 28 giorni di trattamento

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
il tasso di pazienti con un miglioramento clinicamente significativo dell’HVPG
Lasso di tempo: dopo 28 giorni di trattamento
Variazione della pressione arteriosa dopo il trattamento: HVPG > o = 12 mm Hg, o almeno una riduzione del 10% rispetto al basale,
dopo 28 giorni di trattamento
Variazione del punteggio MELD sulla gravità della cirrosi
Lasso di tempo: dopo 28 giorni di trattamento
Classificazione del punteggio MELD (Model for End-Stage Liver Disease) (6-40 con un punteggio elevato indica l'esito peggiore)
dopo 28 giorni di trattamento
Variazione della gravità della cirrosi Punteggio Child-Pugh
Lasso di tempo: dopo 28 giorni di trattamento
Classificazione Child-Pugh o classificazione Child-Turcotte-Pugh (5-15 con un punteggio alto è il risultato peggiore)
dopo 28 giorni di trattamento
cambiamento nell’emodinamica sistemica
Lasso di tempo: dopo 28 giorni di trattamento
La dimensione (diametro) di un vaso sanguigno.
dopo 28 giorni di trattamento
la tollerabilità della metformina nei pazienti con cirrosi e HVPG ≥ 12 mm Hg
Lasso di tempo: dopo 28 giorni di trattamento
conformità del trattamento
dopo 28 giorni di trattamento
Livello plasmatico massimo di metformina
Lasso di tempo: dopo 28 giorni di trattamento
livello plasmatico (alle 2:30 dell'ultima dose)
dopo 28 giorni di trattamento
Cambiamenti relativi nell'HVPG
Lasso di tempo: giorno 28
Misura HVPG
giorno 28
Variazione della pressione arteriosa
Lasso di tempo: dopo 28 giorni di trattamento
HVGP
dopo 28 giorni di trattamento
la sicurezza della metformina nei pazienti con cirrosi e HVPG ≥ 12 mm Hg
Lasso di tempo: 30 giorni dopo l'inizio del trattamento
complicanze ed eventi avversi valutati secondo le linee guida CTCAE durante il trattamento
30 giorni dopo l'inizio del trattamento
Cambiamento nella steatosi epatica
Lasso di tempo: dopo 28 giorni di trattamento
Parametro di attenuazione controllata con FibroScan®
dopo 28 giorni di trattamento
Cambiamento nei marcatori di infiammazione sistemica
Lasso di tempo: dopo 28 giorni di trattamento.
dopo 28 giorni di trattamento.
Cambiamento nei marcatori dello stress epatocitario
Lasso di tempo: dopo 28 giorni di trattamento
Grandi vescicole extracellulari degli epatociti
dopo 28 giorni di trattamento
Cambiamento nei marcatori della funzione endoteliale
Lasso di tempo: dopo 28 giorni di trattamento
dopo 28 giorni di trattamento
Variazione della conta piastrinica
Lasso di tempo: dopo 28 giorni di trattamento
dopo 28 giorni di trattamento
Variazione della rigidità epatica mediante VCTE
Lasso di tempo: dopo 28 giorni di trattamento
utilizzando FibroScan®
dopo 28 giorni di trattamento
Variazione della rigidità epatica mediante elastografia a onde di taglio 2D
Lasso di tempo: dopo 28 giorni di trattamento
utilizzando Aixplorer®
dopo 28 giorni di trattamento
Variazione della rigidità della MILZA da parte di VCTE
Lasso di tempo: dopo 28 giorni di trattamento
utilizzando FibroScan®
dopo 28 giorni di trattamento
Modifica della rigidità della milza mediante elastografia delle onde di taglio 2D
Lasso di tempo: dopo 28 giorni di trattamento
utilizzando Aixplorer®
dopo 28 giorni di trattamento

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

10 marzo 2025

Completamento primario (Stimato)

30 marzo 2027

Completamento dello studio (Stimato)

31 luglio 2027

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

31 ottobre 2024

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

12 novembre 2024

Primo Inserito (Effettivo)

13 novembre 2024

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

13 aprile 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

9 aprile 2025

Ultimo verificato

1 novembre 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • APHP230872

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No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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