Efectos de la metformina sobre el gradiente de presión venosa hepática en pacientes con cirrosis e hipertensión portal (Hyper-Met)
Efectos de la metformina sobre el gradiente de presión venosa hepática en pacientes con cirrosis e hipertensión portal: un estudio aleatorizado controlado con placebo
La hipertensión portal (HTP) se define por un gradiente de presión elevado entre la vena porta y las venas hepáticas ≥ 5 mm Hg, y es el principal vector de complicaciones en la cirrosis.
Cuando el gradiente de presión venosa hepática (GVPH) es ≥ 10 mm Hg, se considera una "HTP clínicamente significativa": pueden aparecer ascitis y várices esofágicas (EV).
Por encima de 12 mm Hg, existe riesgo de sangrado por várices. El carvedilol, un betabloqueante no selectivo (BBNS), se recomienda en todos los pacientes con cirrosis y HTP clínicamente significativa para prevenir la descompensación de la cirrosis.
Sin embargo, el 40 % de los pacientes no responden al NSBB, es decir, no muestran una disminución significativa del HVPG. Además, los respondedores a NSBB tratados con profilaxis primaria tienen una incidencia de hemorragia por várices de aproximadamente el 10% por año, con una mortalidad a las seis semanas del 20%. Por lo tanto, existe una necesidad insatisfecha de PHT en pacientes con cirrosis que no responden a NSBB, y también de un aumento de la eficacia en los pacientes que responden. En un estudio piloto aleatorizado, Rittig et al. observaron un cambio medio en el HVPG de -2,9 mm Hg en 16 pacientes con cirrosis y HVPG ≥ 12 mm Hg, no tratados con NSBB, 90 minutos después de la ingestión de 1000 mg de metformina.
El estudio será un ensayo clínico prospectivo, nacional, multicéntrico, de fase II, comparativo de superioridad, aleatorizado (1:1), simple ciego con dos brazos paralelos: metformina versus placebo.
El objetivo principal es evaluar el efecto de metformina versus placebo durante 28 días sobre el HVPG, en pacientes con cirrosis y un HVPG ≥ 12 mm Hg ya tratados con carvedilol.
Los sujetos asignados al azar al grupo de metformina o al grupo de placebo recibirán metformina o placebo, una pastilla de 500 mg por vía oral dos veces al día (una por la mañana y otra por la noche, durante o al final de la comida) durante 28 días.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La hipertensión portal (HTP) se define por un gradiente de presión elevado entre la vena porta y las venas hepáticas ≥ 5 mm Hg, y es el principal vector de complicaciones en la cirrosis.
Cuando el gradiente de presión venosa hepática (GVPH) es ≥ 10 mm Hg, se considera una "HTP clínicamente significativa": pueden aparecer ascitis y várices esofágicas (EV).
Por encima de 12 mm Hg, existe riesgo de sangrado por várices. El carvedilol, un betabloqueante no selectivo (BBNS), se recomienda en todos los pacientes con cirrosis y HTP clínicamente significativa para prevenir la descompensación de la cirrosis.
Sin embargo, el 40 % de los pacientes no responden al NSBB, es decir, no muestran una disminución significativa del HVPG. Además, los respondedores a NSBB tratados con profilaxis primaria tienen una incidencia de hemorragia por várices de aproximadamente el 10% por año, con una mortalidad a las seis semanas del 20%. Por lo tanto, existe una necesidad insatisfecha de PHT en pacientes con cirrosis que no responden a NSBB, y también de un aumento de la eficacia en los pacientes que responden. En un estudio piloto aleatorizado, Rittig et al. observaron un cambio medio en el HVPG de -2,9 mm Hg en 16 pacientes con cirrosis y HVPG ≥ 12 mm Hg, no tratados con NSBB, 90 minutos después de la ingestión de 1000 mg de metformina.
El estudio será un ensayo clínico prospectivo, nacional, multicéntrico, de fase II, comparativo de superioridad, aleatorizado (1:1), simple ciego con dos brazos paralelos: metformina versus placebo.
El objetivo principal es evaluar el efecto de metformina versus placebo durante 28 días sobre el HVPG, en pacientes con cirrosis y un HVPG ≥ 12 mm Hg ya tratados con carvedilol.
Hay varios objetivos secundarios en esta investigación que se enumeran a continuación:
- evaluar la seguridad y tolerabilidad de la metformina en pacientes con cirrosis y un HVPG ≥ 12 mm Hg
- evaluar la tasa de cambio en HVPG después de 28 días de tratamiento
- evaluar la tasa de pacientes con una mejora clínicamente significativa en HVPG
- evaluar el cambio en la hemodinámica sistémica después de 28 días de tratamiento
- evaluar el cambio en la esteatosis hepática después de 28 días de tratamiento
- evaluar el rendimiento de la rigidez del hígado y el bazo mediante elastografía transitoria controlada por vibración (VCTE) utilizando FibroScan® (Echosens, París, Francia) para estimar la respuesta hemodinámica al tratamiento.
- evaluar el rendimiento de la rigidez del hígado y el bazo mediante elastografía de ondas de corte 2D utilizando Aixplorer® (SuperSonic Imagine, Aix-en-Provence, Francia) para estimar la respuesta hemodinámica al tratamiento
- evaluar el efecto de la metformina sobre la inflamación sistémica, la coagulación, el estrés de los hepatocitos y la función endotelial.
Los sujetos asignados al azar al grupo de metformina o al grupo de placebo recibirán metformina o placebo, una pastilla de 500 mg por vía oral dos veces al día (una por la mañana y otra por la noche, durante o al final de la comida) durante 28 días.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: LUCILE MOGA
- Número de teléfono: +33 01 71 11 46 69
- Correo electrónico: lucile.moga@aphp.fr
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: PIERRE EMMANUEL RAUTOU
- Número de teléfono: +33 01 40 87 52 83
- Correo electrónico: pierre-emmanuel.rautou@aphp.fr
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Clichy, Francia, 92110
- Reclutamiento
- Facility Name: Beaujon hospital
-
Contacto:
- Lucile MOGA, Dre
- Número de teléfono: 00331-71-11-46-69
- Correo electrónico: lucile.moga@aphp.fr
-
Contacto:
- Pierre Emmanuel Rautou, Pr
- Número de teléfono: 00331-71-11-46-69
- Correo electrónico: pierre-emmanuel.rautou@aphp.fr
-
Contacto:
- Lucile MOGA, Dre
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- - Edad ≥ 18 años
- Consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
- Cobertura de seguro médico
- Para mujeres en edad fértil, anticoncepción mediante estroprogestantes, progestantes, dispositivos intrauterinos o anticonceptivos mecánicos.
- Diagnóstico de cirrosis basado en una biopsia hepática o en evidencia clínica, biológica, endoscópica y radiológica.
- Causa activa de cirrosis o resolución (dejar de consumir alcohol, respuesta virológica sostenida al tratamiento antiviral de acción directa para el VHC, inicio de tratamiento con análogos de nucleósidos/nucleótidos para el VHB) durante al menos 6 meses
- Child-Pugh A o B
Alta probabilidad de HVPG ≥ 12 mm Hg según el criterio del investigador o según los siguientes criterios:
causa activa de cirrosis y:
- Historia de ascitis clínica.
- O antecedentes de sangrado por varices.
- O rigidez hepática por VCTE ≥ 35 kPa con carvedilol en los últimos dos años
- o rigidez del bazo por VCTE ≥ 55 kPa con carvedilol en los últimos dos años
- o nodularidad de la superficie hepática ≥ 2,9 en los últimos dos años
- o HVPG > 16 mm Hg antes de iniciar NSBB
- o cirrosis de Laennec 4c en histología
o resolución de la causa de la cirrosis durante al menos 6 meses y:
- Historia de ascitis clínica en los últimos 6 meses.
- o antecedentes de sangrado por varices en los últimos 6 meses
- o rigidez hepática por VCTE ≥ 35 kPa con carvedilol en los últimos 6 meses
- o rigidez del bazo por VCTE ≥ 55 kPa con carvedilol en los últimos 6 meses
- o nodularidad de la superficie hepática ≥ 2,9 en los últimos 12 meses
- o cirrosis de Laennec 4c en histología en los últimos 12 meses
- Tratamiento con carvedilol (≥ 6,25 mg/día) a dosis estable durante al menos un mes
- Ausencia de carcinoma hepatocelular fuera de al menos un nódulo > 3 cm de diámetro, o más de 3 nódulos, en ecografía, tomografía computarizada o resonancia magnética realizada durante los 6 meses anteriores
Criterios de exclusión:
- Bilirrubina sérica total > 50 µmol/L
- Relación de protrombina < 50 %
- Transaminasas > 5 LSN
- Necesidad de al menos una paracentesis para evacuación de líquido ascítico en los últimos 6 meses
- Seguimiento esperado < 3 meses
- Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes.
- Historia de acidosis láctica, acidocetosis diabética o precoma diabético
- Condición continua que puede provocar lesión renal aguda o hipoxia: deshidratación, infección grave, shock, descompensación cardíaca, insuficiencia respiratoria o infarto de miocardio en el último mes.
- Hipersensibilidad conocida a todos los agentes de contraste que contienen yodo.
- Hipersensibilidad conocida a la lidocaína para anestesia local.
- Hipersensibilidad conocida a los antibióticos betalactámicos si el paciente tiene antecedentes de reemplazo valvular
- Consumo de alcohol > 14 unidades/semana para mujeres o > 21 unidades/semana para hombres, actual o en abstinencia durante menos de 6 meses
- Cirrosis biliar
- Carcinoma hepatocelular con al menos un nódulo > 3 cm de diámetro o más de 3 nódulos
- colangiocarcinoma
- Cáncer extrahepático sin remisión
- Enfermedad renal crónica grave definida como tasa de filtración glomerular estimada < 30 ml/min/1,73 m2 mediante la fórmula MDRD-6
- Tratamiento en curso con metformina o interrumpido durante menos de 3 meses.
- Tratamiento con estatinas iniciado o interrumpido durante menos de 3 meses
- Tratamiento con análogo de nucleósido/nucleótido para el VHB, o tratamiento antiviral de acción directa para el VHC, iniciado hace menos de 6 meses
- Trombosis completa de la vena porta (tronco portal principal o rama derecha) o cavernoma portal
- Historia de TIPS (derivación portosistémica intrahepática transyugular) / derivación portosistémica quirúrgica / trasplante de hígado / hepatectomía mayor
- Participación en curso en otro ensayo terapéutico intervencionista.
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia
- Pacientes incapaces de dar su consentimiento (bajo tutela o curaduría)
- Criterios de no aleatorización: HVPG < 12 mm Hg en el cateterismo realizado durante la primera visita de seguimiento
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: GRUPO METFORMINA
|
una pastilla de 500 mg por vía oral dos veces al día durante 28 días.
|
|
Comparador de placebos: GRUPO PLACEBO
|
una pastilla por vía oral dos veces al día durante 28 días.
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
efecto de la metformina versus placebo durante 28 días sobre el HVPG, en pacientes con cirrosis y un HVPG ≥ 12 mm Hg ya tratados con carvedilol.
Periodo de tiempo: después de 28 días de tratamiento
|
Medidas de HVPG antes y después del tratamiento con metformina o placebo
|
después de 28 días de tratamiento
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
la tasa de pacientes con una mejora clínicamente significativa en HVPG
Periodo de tiempo: después de 28 días de tratamiento
|
Cambio en la presión arterial después del tratamiento: HVPG > o = 12 mm Hg, o al menos una reducción del 10 % con respecto al valor inicial,
|
después de 28 días de tratamiento
|
|
Cambio en la puntuación MELD de gravedad de la cirrosis
Periodo de tiempo: después de 28 días de tratamiento
|
Clasificación de puntuación MELD (Modelo para enfermedad hepática en etapa terminal) (6-40 con una puntuación alta es un peor resultado)
|
después de 28 días de tratamiento
|
|
Cambio en la gravedad de la cirrosis en la puntuación de Child-Pugh
Periodo de tiempo: después de 28 días de tratamiento
|
Clasificación de Child-Pugh o clasificación de Child-Turcotte-Pugh (5-15 con puntuación alta es peor resultado)
|
después de 28 días de tratamiento
|
|
cambio en la hemodinámica sistémica
Periodo de tiempo: después de 28 días de tratamiento
|
El tamaño (diámetro) de un vaso sanguíneo.
|
después de 28 días de tratamiento
|
|
la tolerabilidad de la metformina en pacientes con cirrosis y un HVPG ≥ 12 mm Hg
Periodo de tiempo: después de 28 días de tratamiento
|
cumplimiento del tratamiento
|
después de 28 días de tratamiento
|
|
Nivel plasmático máximo de metformina
Periodo de tiempo: después de 28 días de tratamiento
|
nivel plasmático (a las 2h30 de la última dosis)
|
después de 28 días de tratamiento
|
|
Cambios relativos en HVPG
Periodo de tiempo: día 28
|
Medida HVPG
|
día 28
|
|
Cambio en la presión arterial
Periodo de tiempo: después de 28 días de tratamiento
|
HVGP
|
después de 28 días de tratamiento
|
|
la seguridad de la metformina en pacientes con cirrosis y un HVPG ≥ 12 mm Hg
Periodo de tiempo: 30 días después del inicio del tratamiento.
|
complicaciones y eventos adversos evaluados según la guía CTCAE durante el tratamiento
|
30 días después del inicio del tratamiento.
|
|
Cambio en la esteatosis hepática.
Periodo de tiempo: después de 28 días de tratamiento
|
Parámetro de atenuación controlada con FibroScan®
|
después de 28 días de tratamiento
|
|
Cambio en los marcadores de inflamación sistémica.
Periodo de tiempo: después de 28 días de tratamiento.
|
después de 28 días de tratamiento.
|
|
|
Cambio en los marcadores de estrés de los hepatocitos.
Periodo de tiempo: después de 28 días de tratamiento
|
hepatocitos grandes vesículas extracelulares
|
después de 28 días de tratamiento
|
|
Cambio en los marcadores de función endotelial.
Periodo de tiempo: después de 28 días de tratamiento
|
después de 28 días de tratamiento
|
|
|
Cambio en el recuento de plaquetas
Periodo de tiempo: después de 28 días de tratamiento
|
después de 28 días de tratamiento
|
|
|
Cambio en la rigidez del hígado por VCTE
Periodo de tiempo: después de 28 días de tratamiento
|
usando FibroScan®
|
después de 28 días de tratamiento
|
|
Cambio en la rigidez del hígado mediante elastografía de ondas de corte 2D.
Periodo de tiempo: después de 28 días de tratamiento
|
usando Aixplorer®
|
después de 28 días de tratamiento
|
|
Cambio en la rigidez del BAZO por VCTE
Periodo de tiempo: después de 28 días de tratamiento
|
usando FibroScan®
|
después de 28 días de tratamiento
|
|
Cambio en la rigidez del bazo mediante elastografía de ondas de corte 2D
Periodo de tiempo: después de 28 días de tratamiento
|
usando Aixplorer®
|
después de 28 días de tratamiento
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- APHP230872
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .