Effets de la metformine sur le gradient de pression veineuse hépatique chez les patients atteints de cirrhose et d'hypertension portale (Hyper-Met)
Effets de la metformine sur le gradient de pression veineuse hépatique chez les patients atteints de cirrhose et d'hypertension portale - une étude randomisée contrôlée par placebo
L'hypertension portale (PHT) est définie par un gradient de pression élevé entre la veine porte et les veines hépatiques ≥ 5 mm Hg, et est le principal vecteur de complications de la cirrhose.
Lorsque le gradient de pression veineuse hépatique (HVPG) est ≥ 10 mm Hg, il est considéré comme une « PHT cliniquement significative » : des ascites et des varices œsophagiennes (EV) peuvent survenir.
Au-dessus de 12 mm Hg, il existe un risque de saignement variqueux. Le carvédilol, un bêtabloquant non sélectif (NSBB), est recommandé chez tous les patients atteints de cirrhose et de PHT cliniquement significative afin de prévenir la décompensation de la cirrhose.
Néanmoins, 40 % des patients sont des non-répondeurs au NSBB, c'est-à-dire qu'ils ne présentent pas de diminution significative du HVPG. De plus, les répondeurs NSBB traités pour la prophylaxie primaire ont une incidence de saignements variqueux d'environ 10 % par an, avec une mortalité à six semaines de 20 %. Par conséquent, il existe un besoin non satisfait de PHT chez les patients atteints de cirrhose qui ne répondent pas au NSBB, ainsi que d'une augmentation de l'efficacité chez les répondeurs. Dans une étude pilote randomisée, Rittig et al. observé une modification moyenne du HVPG de -2,9 mm Hg chez 16 patients atteints de cirrhose et HVPG ≥ 12 mm Hg, non traités par NSBB, 90 minutes après l'ingestion de 1000 mg de metformine.
L'étude sera un essai clinique prospectif, national, multicentrique, de phase II, comparatif de supériorité, randomisé (1:1) en simple aveugle avec deux bras parallèles : metformine versus placebo.
L'objectif principal est d'évaluer l'effet de la metformine versus placebo pendant 28 jours sur l'HVPG, chez les patients atteints de cirrhose et d'HVPG ≥ 12 mm Hg déjà traités par carvédilol.
Les sujets randomisés dans le groupe metformine ou placebo recevront metformine ou placebo, un comprimé de 500 mg per os deux fois par jour (un le matin et un le soir, pendant ou en fin de repas) pendant 28 jours.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'hypertension portale (PHT) est définie par un gradient de pression élevé entre la veine porte et les veines hépatiques ≥ 5 mm Hg, et est le principal vecteur de complications de la cirrhose.
Lorsque le gradient de pression veineuse hépatique (HVPG) est ≥ 10 mm Hg, il est considéré comme une « PHT cliniquement significative » : des ascites et des varices œsophagiennes (EV) peuvent survenir.
Au-dessus de 12 mm Hg, il existe un risque de saignement variqueux. Le carvédilol, un bêtabloquant non sélectif (NSBB), est recommandé chez tous les patients atteints de cirrhose et de PHT cliniquement significative afin de prévenir la décompensation de la cirrhose.
Néanmoins, 40 % des patients sont des non-répondeurs au NSBB, c'est-à-dire qu'ils ne présentent pas de diminution significative du HVPG. De plus, les répondeurs NSBB traités pour la prophylaxie primaire ont une incidence de saignements variqueux d'environ 10 % par an, avec une mortalité à six semaines de 20 %. Par conséquent, il existe un besoin non satisfait de PHT chez les patients atteints de cirrhose qui ne répondent pas au NSBB, ainsi que d'une augmentation de l'efficacité chez les répondeurs. Dans une étude pilote randomisée, Rittig et al. observé une modification moyenne du HVPG de -2,9 mm Hg chez 16 patients atteints de cirrhose et HVPG ≥ 12 mm Hg, non traités par NSBB, 90 minutes après l'ingestion de 1000 mg de metformine.
L'étude sera un essai clinique prospectif, national, multicentrique, de phase II, comparatif de supériorité, randomisé (1:1) en simple aveugle avec deux bras parallèles : metformine versus placebo.
L'objectif principal est d'évaluer l'effet de la metformine versus placebo pendant 28 jours sur l'HVPG, chez les patients atteints de cirrhose et d'HVPG ≥ 12 mm Hg déjà traités par carvédilol.
Il y a plusieurs objectifs secondaires dans cette recherche énumérés ci-dessous :
- évaluer l'innocuité et la tolérabilité de la metformine chez les patients atteints de cirrhose et d'HVPG ≥ 12 mm Hg
- évaluer le taux de changement du HVPG après 28 jours de traitement
- évaluer le taux de patients présentant une amélioration cliniquement significative du HVPG
- évaluer l'évolution de l'hémodynamique systémique après 28 jours de traitement
- évaluer l'évolution de la stéatose hépatique après 28 jours de traitement
- évaluer les performances de la rigidité du foie et de la rate par élastographie transitoire contrôlée par vibration (VCTE) à l'aide de FibroScan® (Echosens, Paris, France) pour estimer la réponse hémodynamique au traitement
- évaluer la performance de la rigidité du foie et de la rate par élastographie par ondes de cisaillement 2D à l'aide d'Aixplorer® (SuperSonic Imagine, Aix-en-Provence, France) pour estimer la réponse hémodynamique au traitement
- évaluer l'effet de la metformine sur l'inflammation systémique, la coagulation, le stress hépatocytaire et la fonction endothéliale.
Les sujets randomisés dans le groupe metformine ou placebo recevront metformine ou placebo, un comprimé de 500 mg per os deux fois par jour (un le matin et un le soir, pendant ou en fin de repas) pendant 28 jours.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: LUCILE MOGA
- Numéro de téléphone: +33 01 71 11 46 69
- E-mail: lucile.moga@aphp.fr
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: PIERRE EMMANUEL RAUTOU
- Numéro de téléphone: +33 01 40 87 52 83
- E-mail: pierre-emmanuel.rautou@aphp.fr
Lieux d'étude
-
-
-
Clichy, France, 92110
- Recrutement
- Facility Name: Beaujon hospital
-
Contact:
- Lucile MOGA, Dre
- Numéro de téléphone: 00331-71-11-46-69
- E-mail: lucile.moga@aphp.fr
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Contact:
- Pierre Emmanuel Rautou, Pr
- Numéro de téléphone: 00331-71-11-46-69
- E-mail: pierre-emmanuel.rautou@aphp.fr
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Contact:
- Lucile MOGA, Dre
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'intégration :
- - Âge ≥ 18 ans
- Consentement éclairé écrit pour participer à l'étude
- Couverture d'assurance médicale
- Pour les femmes en âge de procréer, contraception utilisant un dispositif œstroprogestatif, progestatif, intra-utérin ou une contraception mécanique.
- Diagnostic de cirrhose basé sur une biopsie hépatique ou sur des preuves cliniques, biologiques, endoscopiques et radiologiques
- Cause active de cirrhose ou résolution (arrêt de la consommation d'alcool, réponse virologique soutenue à un traitement antiviral à action directe contre le VHC, début d'un traitement par analogue nucléosidique/nucléotidique contre le VHB) pendant au moins 6 mois
- Child-Pugh A ou B
Forte probabilité d'HVPG ≥ 12 mm Hg, selon le jugement de l'investigateur ou selon les critères suivants :
cause active de cirrhose et :
- Antécédents d'ascite clinique
- Ou antécédents de saignements variqueux
- Ou raideur hépatique par VCTE ≥ 35 kPa sous carvédilol au cours des deux dernières années
- ou raideur de la rate par VCTE ≥ 55 kPa sous carvédilol au cours des deux dernières années
- ou nodularité de la surface hépatique ≥ 2,9 au cours des deux dernières années
- ou HVPG > 16 mm Hg avant de commencer NSBB
- ou cirrhose de Laennec 4c en histologie
ou résolution de la cause de la cirrhose depuis au moins 6 mois et :
- antécédents d'ascite clinique au cours des 6 derniers mois
- ou antécédents de saignements variqueux au cours des 6 derniers mois
- ou raideur hépatique par VCTE ≥ 35 kPa sous carvédilol au cours des 6 derniers mois
- ou raideur de la rate par VCTE ≥ 55 kPa sous carvédilol au cours des 6 derniers mois
- ou nodularité de la surface hépatique ≥ 2,9 au cours des 12 derniers mois
- ou cirrhose de Laennec 4c en histologie au cours des 12 derniers mois
- Traitement par carvédilol (≥ 6,25 mg/jour) à dose stable pendant au moins un mois
- Absence de carcinome hépatocellulaire en dehors d'au moins un nodule > 3 cm de diamètre, ou de plus de 3 nodules, à l'échographie, au scanner ou à l'IRM réalisés au cours des 6 mois précédents
Critères d'exclusion :
- Bilirubine totale sérique > 50 µmol/L
- Taux de prothrombine < 50 %
- Transaminases > 5 LSN
- Nécessité d'au moins une paracentèse pour l'évacuation du liquide ascitique au cours des 6 derniers mois
- Suivi attendu < 3 mois
- Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients
- Antécédents d'acidose lactique, d'acidocétose diabétique ou de précoma diabétique
- Affection persistante pouvant entraîner une lésion rénale aiguë ou une hypoxie : déshydratation, infection grave, choc, décompensation cardiaque, insuffisance respiratoire ou infarctus du myocarde au cours du mois écoulé.
- Hypersensibilité connue à tous les produits de contraste iodés
- Hypersensibilité connue à la lidocaïne pour l'anesthésie locale
- Hypersensibilité connue aux antibiotiques bêta-lactamines si le patient a des antécédents de remplacement valvulaire
- Consommation d'alcool > 14 unités/semaine pour les femmes ou > 21 unités/semaine pour les hommes, actuels ou abstinents depuis moins de 6 mois
- Cirrhose biliaire
- Carcinome hépatocellulaire avec au moins un nodule > 3 cm de diamètre, ou plus de 3 nodules
- Cholangiocarcinome
- Cancer extra-hépatique sans rémission
- Maladie rénale chronique sévère définie par un débit de filtration glomérulaire estimé < 30 mL/min/1,73 m2 en utilisant la formule MDRD-6
- Traitement en cours par metformine ou arrêté depuis moins de 3 mois
- Traitement par statines débuté ou arrêté depuis moins de 3 mois
- Traitement par analogue nucléosidique/nucléotidique contre le VHB ou traitement antiviral à action directe contre le VHC, débuté depuis moins de 6 mois
- Thrombose complète de la veine porte (tronc porte principal ou branche droite) ou cavernome porte
- Antécédents de TIPS (shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire) / dérivation portosystémique chirurgicale / transplantation hépatique / hépatectomie majeure
- Participation continue à un autre essai thérapeutique interventionnel
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Patients incapables de donner leur consentement (sous tutelle ou curatelle)
- Critères de non-randomisation : HVPG < 12 mm Hg au cathétérisme réalisé lors de la première visite de suivi
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: GROUPE METFORMINE
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un comprimé de 500 mg per os deux fois par jour pendant 28 jours.
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Comparateur placebo: GROUPE PLACEBO
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un comprimé per os deux fois par jour pendant 28 jours.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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effet de la metformine versus placebo pendant 28 jours sur l'HVPG, chez des patients atteints de cirrhose et d'HVPG ≥ 12 mm Hg déjà traités par carvédilol.
Délai: après 28 jours de traitement
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Mesures HVPG avant et après un traitement par metformine ou placebo
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après 28 jours de traitement
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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le taux de patients présentant une amélioration cliniquement significative du HVPG
Délai: après 28 jours de traitement
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Modification de la pression artérielle après traitement : HVPG > ou = 12 mm Hg, ou au moins une réduction de 10 % par rapport à la valeur initiale,
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après 28 jours de traitement
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Modification du score MELD de gravité de la cirrhose
Délai: après 28 jours de traitement
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Classification du score MELD (Model for End-Stage Liver Disease) (6-40 avec un score élevé est un pire résultat)
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après 28 jours de traitement
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Modification de la gravité de la cirrhose Score de Child-Pugh
Délai: après 28 jours de traitement
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Classification de Child-Pugh ou classification de Child-Turcotte-Pugh (5-15 avec un score élevé est le pire résultat)
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après 28 jours de traitement
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modification de l'hémodynamique systémique
Délai: après 28 jours de traitement
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La taille (diamètre) d'un vaisseau sanguin.
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après 28 jours de traitement
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la tolérance de la metformine chez les patients atteints de cirrhose et d'HVPG ≥ 12 mm Hg
Délai: après 28 jours de traitement
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observance du traitement
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après 28 jours de traitement
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Taux plasmatique maximal de metformine
Délai: après 28 jours de traitement
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taux plasmatique (à 2h30 de la dernière dose)
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après 28 jours de traitement
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Changements relatifs dans HVPG
Délai: jour 28
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Mesure HVPG
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jour 28
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Modification de la pression artérielle
Délai: après 28 jours de traitement
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HVGP
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après 28 jours de traitement
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la sécurité de la metformine chez les patients atteints de cirrhose et d'un HVPG ≥ 12 mm Hg
Délai: 30 jours après le début du traitement
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les complications et les événements indésirables sont évalués selon les lignes directrices du CTCAE pendant le traitement
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30 jours après le début du traitement
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Modification de la stéatose hépatique
Délai: après 28 jours de traitement
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Paramètre d'atténuation contrôlée avec FibroScan®
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après 28 jours de traitement
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Modification des marqueurs de l'inflammation systémique
Délai: après 28 jours de traitement.
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après 28 jours de traitement.
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Modification des marqueurs du stress hépatocytaire
Délai: après 28 jours de traitement
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grosses vésicules extracellulaires hépatocytaires
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après 28 jours de traitement
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Modification des marqueurs de la fonction endothéliale
Délai: après 28 jours de traitement
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après 28 jours de traitement
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Modification de la numération plaquettaire
Délai: après 28 jours de traitement
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après 28 jours de traitement
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Modification de la rigidité hépatique par VCTE
Délai: après 28 jours de traitement
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en utilisant FibroScan®
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après 28 jours de traitement
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Modification de la rigidité du foie par élastographie par ondes de cisaillement 2D
Délai: après 28 jours de traitement
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avec Aixplorer®
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après 28 jours de traitement
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Modification de la rigidité de la RATE par VCTE
Délai: après 28 jours de traitement
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en utilisant FibroScan®
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après 28 jours de traitement
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Modification de la rigidité de la rate par élastographie par ondes de cisaillement 2D
Délai: après 28 jours de traitement
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avec Aixplorer®
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après 28 jours de traitement
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
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