Metformiinin vaikutukset maksan laskimopainegradienttiin potilailla, joilla on kirroosi ja portaalihypertensio (Hyper-Met)
Metformiinin vaikutukset maksan laskimopainegradienttiin potilailla, joilla on kirroosi ja portaalihypertensio – satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus
Portaalihypertensio (PHT) määritellään kohonneella painegradientilla porttilaskimon ja maksan laskimoiden välillä ≥ 5 mm Hg, ja se on kirroosin komplikaatioiden päävektori.
Kun maksan laskimopainegradientti (HVPG) on ≥ 10 mm Hg, sitä pidetään "kliinisesti merkittävänä PHT:na": askitesta ja ruokatorven suonikohjuja (EV) voi esiintyä.
Yli 12 mm Hg on suonikohjuverenvuodon riski. Karvedilolia, ei-selektiivistä beetasalpaajaa (NSBB), suositellaan kaikille potilaille, joilla on kirroosi ja kliinisesti merkittävä PHT, jotta estetään maksakirroosin dekompensaatio.
Siitä huolimatta 40 % potilaista on NSBB-responsoimattomia, eli heillä ei ole merkittävää HVPG:n laskua. Lisäksi primaarisen ennaltaehkäisyn vuoksi hoidetuilla NSBB-vasteen saaneilla suonikohjujen verenvuodon ilmaantuvuus on noin 10 % vuodessa ja kuuden viikon kuolleisuus 20 %. Siksi on olemassa tyydyttämätön PHT-tarve potilailla, joilla on kirroosi ja jotka eivät reagoi NSBB:hen, ja myös tehokkuuden lisääminen vasteen saaneilla. Satunnaistetussa pilottitutkimuksessa Rittig et ai. havaitsi HVPG:n keskimääräisen muutoksen -2,9 mm Hg 16 potilaalla, joilla oli kirroosi ja HVPG ≥ 12 mm Hg ja joita ei hoidettu NSBB:llä, 90 minuuttia 1000 mg:n metformiinin nauttimisen jälkeen.
Tutkimus on prospektiivinen, kansallinen, monikeskus, vaiheen II, paremmuutta vertaileva satunnaistettu (1:1) kliininen yksinkertainen sokkotutkimus, jossa on kaksi rinnakkaista haaraa: metformiini vs. lumelääke.
Päätavoitteena on arvioida metformiinin vaikutusta lumelääkkeeseen 28 päivän aikana HVPG:hen potilailla, joilla on kirroosi ja HVPG ≥ 12 mm Hg ja joita on jo hoidettu karvedilolilla.
Metformiiniryhmään tai lumelääkeryhmään satunnaistetut koehenkilöt saavat metformiinia tai lumelääkettä, yksi 500 mg:n pilleri per os kahdesti päivässä (yksi aamulla ja yksi illalla, aterian aikana tai sen jälkeen) 28 päivän ajan.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Portaalihypertensio (PHT) määritellään kohonneella painegradientilla porttilaskimon ja maksan laskimoiden välillä ≥ 5 mm Hg, ja se on kirroosin komplikaatioiden päävektori.
Kun maksan laskimopainegradientti (HVPG) on ≥ 10 mm Hg, sitä pidetään "kliinisesti merkittävänä PHT:na": askitesta ja ruokatorven suonikohjuja (EV) voi esiintyä.
Yli 12 mm Hg on suonikohjuverenvuodon riski. Karvedilolia, ei-selektiivistä beetasalpaajaa (NSBB), suositellaan kaikille potilaille, joilla on kirroosi ja kliinisesti merkittävä PHT, jotta estetään maksakirroosin dekompensaatio.
Siitä huolimatta 40 % potilaista on NSBB-responsoimattomia, eli heillä ei ole merkittävää HVPG:n laskua. Lisäksi primaarisen ennaltaehkäisyn vuoksi hoidetuilla NSBB-vasteen saaneilla suonikohjujen verenvuodon ilmaantuvuus on noin 10 % vuodessa ja kuuden viikon kuolleisuus 20 %. Siksi on olemassa tyydyttämätön PHT-tarve potilailla, joilla on kirroosi ja jotka eivät reagoi NSBB:hen, ja myös tehokkuuden lisääminen vasteen saaneilla. Satunnaistetussa pilottitutkimuksessa Rittig et ai. havaitsi HVPG:n keskimääräisen muutoksen -2,9 mm Hg 16 potilaalla, joilla oli kirroosi ja HVPG ≥ 12 mm Hg ja joita ei hoidettu NSBB:llä, 90 minuuttia 1000 mg:n metformiinin nauttimisen jälkeen.
Tutkimus on prospektiivinen, kansallinen, monikeskus, vaiheen II, paremmuutta vertaileva satunnaistettu (1:1) kliininen yksinkertainen sokkotutkimus, jossa on kaksi rinnakkaista haaraa: metformiini vs. lumelääke.
Päätavoitteena on arvioida metformiinin vaikutusta lumelääkkeeseen 28 päivän aikana HVPG:hen potilailla, joilla on kirroosi ja HVPG ≥ 12 mm Hg ja joita on jo hoidettu karvedilolilla.
Tässä tutkimuksessa on useita alla lueteltuja toissijaisia tavoitteita:
- arvioida metformiinin turvallisuutta ja siedettävyyttä potilailla, joilla on kirroosi ja HVPG ≥ 12 mm Hg
- arvioi HVPG:n muutosnopeus 28 päivän hoidon jälkeen
- arvioida niiden potilaiden määrää, joilla on kliinisesti merkittävä parannus HVPG:ssä
- arvioida systeemisen hemodynamiikan muutosta 28 päivän hoidon jälkeen
- arvioida maksan steatoosin muutos 28 päivän hoidon jälkeen
- arvioida maksan ja pernan jäykkyyden suorituskyky tärinäohjatulla transientilla elastografialla (VCTE) käyttämällä FibroScan®:ia (Echosens, Pariisi, Ranska) hemodynaamisen vasteen arvioimiseksi hoidolle
- arvioida maksan ja pernan jäykkyyden suorituskykyä 2D-leikkausaaltoelalastografialla käyttäen Aixploreria® (SuperSonic Imagine, Aix-en-Provence, Ranska) arvioidaksesi hemodynaamisen vasteen hoidolle
- arvioida metformiinin vaikutusta systeemiseen tulehdukseen, koagulaatioon, hepatosyyttistressiin ja endoteelin toimintaan.
Metformiiniryhmään tai lumelääkeryhmään satunnaistetut koehenkilöt saavat metformiinia tai lumelääkettä, yksi 500 mg:n pilleri per os kahdesti päivässä (yksi aamulla ja yksi illalla, aterian aikana tai sen jälkeen) 28 päivän ajan.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: LUCILE MOGA
- Puhelinnumero: +33 01 71 11 46 69
- Sähköposti: lucile.moga@aphp.fr
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: PIERRE EMMANUEL RAUTOU
- Puhelinnumero: +33 01 40 87 52 83
- Sähköposti: pierre-emmanuel.rautou@aphp.fr
Opiskelupaikat
-
-
-
Clichy, Ranska, 92110
- Rekrytointi
- Facility Name: Beaujon hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Lucile MOGA, Dre
- Puhelinnumero: 00331-71-11-46-69
- Sähköposti: lucile.moga@aphp.fr
-
Ottaa yhteyttä:
- Pierre Emmanuel Rautou, Pr
- Puhelinnumero: 00331-71-11-46-69
- Sähköposti: pierre-emmanuel.rautou@aphp.fr
-
Ottaa yhteyttä:
- Lucile MOGA, Dre
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällön kriteerit:
- - Ikä ≥ 18 vuotta
- Kirjallinen tietoinen suostumus osallistua tutkimukseen
- Sairausvakuutusturva
- Hedelmällisessä iässä oleville naisille ehkäisy estroprogestatiivisella, progestatiivisella, kohdunsisäisellä välineellä tai mekaanisella ehkäisyllä
- Kirroosin diagnoosi, joka perustuu maksabiopsiaan tai kliiniseen, biologiseen, endoskooppiseen tai radiologiseen näyttöön
- Aktiivinen kirroosin syy tai paraneminen (alkoholin lopettaminen, jatkuva virologinen vaste HCV:n suoravaikutteiseen antiviraalihoitoon, HBV:n nukleosidi/nukleotidianalogihoidon aloittaminen) vähintään 6 kuukauden ajan
- Child-Pugh A tai B
Suuri todennäköisyys HVPG:lle ≥ 12 mm Hg perustuen tutkijan arvioon tai seuraaviin kriteereihin:
Aktiivinen kirroosin syy ja:
- Kliinisen askites historia
- Tai suonikohjujen verenvuodon historia
- Tai maksan jäykkyys VCTE:llä ≥ 35 kPa karvedilolilla viimeisen kahden vuoden aikana
- tai pernan jäykkyys VCTE:llä ≥ 55 kPa karvedilolilla viimeisen kahden vuoden aikana
- tai maksan pinnan nodulaarisuus ≥ 2,9 viimeisen kahden vuoden aikana
- tai HVPG > 16 mm Hg ennen NSBB:n aloittamista
- tai Laennec 4c kirroosi histologiassa
tai kirroosin syyn poistuminen vähintään 6 kuukauden ajan ja:
- kliininen askites historiassa viimeisen 6 kuukauden aikana
- tai sinulla on ollut suonikohjujen verenvuotoa viimeisen 6 kuukauden aikana
- tai maksan jäykkyys VCTE:llä ≥ 35 kPa karvedilolilla viimeisen 6 kuukauden aikana
- tai pernan jäykkyys VCTE:n takia ≥ 55 kPa karvedilolilla viimeisen 6 kuukauden aikana
- tai maksan pinnan nodulaarisuus ≥ 2,9 viimeisen 12 kuukauden aikana
- tai Laennec 4c -kirroosi histologisesti viimeisen 12 kuukauden aikana
- Hoito karvedilolilla (≥ 6,25 mg/vrk) vakaalla annoksella vähintään kuukauden ajan
- Maksasyövän puuttuminen vähintään yhden halkaisijaltaan > 3 cm:n kyhmyn ulkopuolella tai yli 3 kyhmyä edellisen 6 kuukauden aikana tehdyssä ultraäänessä, CT-skannauksessa tai magneettikuvauksessa
Poissulkemiskriteerit:
- Seerumin kokonaisbilirubiini > 50 µmol/l
- Protrombiinisuhde < 50 %
- Transaminaasit > 5 ULN
- Vähintään yhden paracenteesin tarve askitesnesteen evakuoimiseksi viimeisen 6 kuukauden aikana
- Odotettu seuranta < 3 kuukautta
- Tunnettu yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineista
- Aiemmin maitohappoasidoosi, diabeettinen asidosetoosi tai diabeettinen prekooma
- Jatkuva tila, joka voi johtaa akuuttiin munuaisvaurioon tai hypoksiaan: nestehukka, vakava infektio, sokki, sydämen vajaatoiminta, hengitysvajaus tai sydäninfarkti viimeisen kuukauden aikana
- Tunnettu yliherkkyys kaikille jodia sisältäville varjoaineille
- Tunnettu yliherkkyys lidokaiinille paikallispuudutuksessa
- Tunnettu yliherkkyys beetalaktaamiantibiooteille, jos potilaalla on ollut läpän vaihtoa
- Alkoholin kulutus > 14 yksikköä/viikko naisilla tai > 21 yksikköä/viikko miehillä, nykyinen tai pidättyväinen alle 6 kuukautta
- Biliaarinen kirroosi
- Maksasolusyöpä, jossa on vähintään yksi kyhmy, jonka halkaisija on > 3 cm, tai enemmän kuin 3 kyhmyä
- Kolangiokarsinooma
- Maksan ulkopuolinen syöpä ilman remissiota
- Vaikea krooninen munuaissairaus määritellään arvioitu glomerulussuodatusnopeus < 30 ml/min/1,73 m2 MDRD-6-kaavaa käyttäen
- Meneillään oleva metformiinihoito tai keskeytetty alle 3 kuukaudeksi
- Hoito statiinilla aloitettiin tai lopetettiin alle 3 kuukauden ajaksi
- Hoito nukleosidi/nukleotidianalogilla HBV:tä vastaan tai suoravaikutteinen antiviraalinen hoito HCV:tä vastaan aloitettiin alle 6 kuukauden ajan
- Täydellinen porttilaskimotukos (pääporttirunko tai oikea haara) tai portaalikavernooma
- TIPS-historia (transjugulaarinen intrahepaattinen portosysteeminen shunt) / kirurginen portosysteeminen johdannainen / maksansiirto / suuri hepatektomia
- Jatkuva osallistuminen toiseen interventioterapeuttiseen tutkimukseen
- Raskaana olevat tai imettävät naiset
- Potilaat, jotka eivät pysty antamaan suostumusta (huollon tai huoltajan alaisina)
- Ei-satunnaistamiskriteerit: HVPG < 12 mm Hg ensimmäisen seurantakäynnin aikana tehdyssä katetrissa
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kolminkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: METFORMIN RYHMÄ
|
yksi 500 mg:n pilleri per os kahdesti päivässä 28 päivän ajan.
|
|
Placebo Comparator: PLACEBO-RYHMÄ
|
yksi pilleri per os kahdesti päivässä 28 päivän ajan.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
metformiinin vaikutus lumelääkkeeseen 28 päivän ajan HVPG:hen potilailla, joilla on kirroosi ja HVPG ≥ 12 mm Hg, joita on jo hoidettu karvedilolilla.
Aikaikkuna: 28 päivän hoidon jälkeen
|
HVPG mittaa ennen metformiini- tai lumelääkitystä ja sen jälkeen
|
28 päivän hoidon jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
niiden potilaiden määrä, joilla on kliinisesti merkittävä parannus HVPG:ssä
Aikaikkuna: 28 päivän hoidon jälkeen
|
Valtimopaineen muutos hoidon jälkeen: HVPG > tai = 12 mm Hg, tai vähintään 10 %:n lasku lähtötasosta,
|
28 päivän hoidon jälkeen
|
|
Muutos kirroosin vaikeusasteen MELD-pisteissä
Aikaikkuna: 28 päivän hoidon jälkeen
|
MELD (Model for End-Stage Liver Disease) -pisteluokitus (6-40 korkealla tuloksella on huonompi tulos)
|
28 päivän hoidon jälkeen
|
|
Muutos kirroosin vaikeusasteessa Child-Pugh-pisteet
Aikaikkuna: 28 päivän hoidon jälkeen
|
Child-Pugh-luokitus tai Child-Turcotte-Pugh-luokitus (5-15 korkealla tuloksella on huonompi tulos)
|
28 päivän hoidon jälkeen
|
|
systeemisen hemodynamiikan muutos
Aikaikkuna: 28 päivän hoidon jälkeen
|
Verisuonen koko (halkaisija).
|
28 päivän hoidon jälkeen
|
|
metformiinin siedettävyys potilailla, joilla on kirroosi ja HVPG ≥ 12 mm Hg
Aikaikkuna: 28 päivän hoidon jälkeen
|
hoidon noudattaminen
|
28 päivän hoidon jälkeen
|
|
Plasman metformiinin enimmäistaso
Aikaikkuna: 28 päivän hoidon jälkeen
|
plasman taso (2h30 viimeisestä annoksesta)
|
28 päivän hoidon jälkeen
|
|
Suhteelliset muutokset HVPG:ssä
Aikaikkuna: päivä 28
|
HPG-mitta
|
päivä 28
|
|
Muutos valtimopaineessa
Aikaikkuna: 28 päivän hoidon jälkeen
|
HVGP
|
28 päivän hoidon jälkeen
|
|
metformiinin turvallisuus potilailla, joilla on kirroosi ja HVPG ≥ 12 mm Hg
Aikaikkuna: 30 päivää hoidon aloittamisen jälkeen
|
komplikaatiot ja haittatapahtumat arvioidaan CTCAE:n ohjeiden mukaan hoidon aikana
|
30 päivää hoidon aloittamisen jälkeen
|
|
Muutos maksan steatoosissa
Aikaikkuna: 28 päivän hoidon jälkeen
|
FibroScan®-ohjattu vaimennusparametri
|
28 päivän hoidon jälkeen
|
|
Muutos systeemisen tulehduksen merkkiaineissa
Aikaikkuna: 28 päivän hoidon jälkeen.
|
28 päivän hoidon jälkeen.
|
|
|
Muutos hepatosyyttistressin merkkiaineissa
Aikaikkuna: 28 päivän hoidon jälkeen
|
hepatosyyttien suuret ekstrasellulaariset vesikkelit
|
28 päivän hoidon jälkeen
|
|
Muutos endoteelin toiminnan markkereissa
Aikaikkuna: 28 päivän hoidon jälkeen
|
28 päivän hoidon jälkeen
|
|
|
Muutos verihiutaleiden määrässä
Aikaikkuna: 28 päivän hoidon jälkeen
|
28 päivän hoidon jälkeen
|
|
|
VCTE:n muutos maksan jäykkyydessä
Aikaikkuna: 28 päivän hoidon jälkeen
|
käyttämällä FibroScan®:ia
|
28 päivän hoidon jälkeen
|
|
Muutos maksan jäykkyydessä 2D-leikkausaaltoelalastografialla
Aikaikkuna: 28 päivän hoidon jälkeen
|
käyttämällä Aixploreria®
|
28 päivän hoidon jälkeen
|
|
VCTE:n muutos SPLEEN-jäykkyydessä
Aikaikkuna: 28 päivän hoidon jälkeen
|
käyttämällä FibroScan®:ia
|
28 päivän hoidon jälkeen
|
|
Muutos pernan jäykkyydessä 2D-leikkausaaltoelalastografialla
Aikaikkuna: 28 päivän hoidon jälkeen
|
käyttämällä Aixploreria®
|
28 päivän hoidon jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- APHP230872
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .