Auswirkungen von Metformin auf den hepatischen Venendruckgradienten bei Patienten mit Zirrhose und portaler Hypertonie (Hyper-Met)
Auswirkungen von Metformin auf den hepatischen Venendruckgradienten bei Patienten mit Zirrhose und portaler Hypertonie – eine randomisierte, placebokontrollierte Studie
Portale Hypertonie (PHT) wird durch einen erhöhten Druckgradienten zwischen der Pfortader und den Lebervenen von ≥ 5 mm Hg definiert und ist der Hauptkomplikationsfaktor bei Leberzirrhose.
Wenn der hepatische Venendruckgradient (HVPG) ≥ 10 mm Hg beträgt, gilt dies als „klinisch signifikanter PHT“: Aszites und Ösophagusvarizen (EV) können auftreten.
Ab 12 mm Hg besteht die Gefahr einer Varizenblutung. Carvedilol, ein nicht-selektiver Betablocker (NSBB), wird allen Patienten mit Zirrhose und klinisch signifikanter PHT empfohlen, um eine Dekompensation der Zirrhose zu verhindern.
Dennoch sind 40 % der Patienten NSBB-Non-Responder, d. h. sie zeigen keinen signifikanten Abfall des HVPG. Darüber hinaus kommt es bei NSBB-Respondern, die zur Primärprophylaxe behandelt werden, zu einer Inzidenz von Varizenblutungen von etwa 10 % pro Jahr, mit einer Sechs-Wochen-Mortalität von 20 %. Daher besteht ein ungedeckter Bedarf an PHT bei Patienten mit Leberzirrhose, die nicht auf NSBB ansprechen, und auch an einer Steigerung der Wirksamkeit bei Respondern. In einer randomisierten Pilotstudie haben Rittig et al. beobachteten eine mittlere Veränderung des HVPG von -2,9 mm Hg bei 16 Patienten mit Zirrhose und HVPG ≥ 12 mm Hg, die nicht mit NSBB behandelt wurden, 90 Minuten nach Einnahme von 1000 mg Metformin.
Bei der Studie handelt es sich um eine prospektive, nationale, multizentrische, randomisierte (1:1) einfach verblindete klinische Phase-II-Überlegenheitsvergleichsstudie mit zwei parallelen Armen: Metformin versus Placebo.
Das Hauptziel besteht darin, die Wirkung von Metformin im Vergleich zu Placebo während 28 Tagen auf HVPG bei Patienten mit Zirrhose und einem HVPG ≥ 12 mm Hg zu bewerten, die bereits mit Carvedilol behandelt wurden.
Probanden, die in die Metformin-Gruppe oder die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, erhalten 28 Tage lang Metformin oder Placebo, eine Tablette mit 500 mg per os zweimal täglich (eine morgens und eine abends, während oder am Ende der Mahlzeit).
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Portale Hypertonie (PHT) wird durch einen erhöhten Druckgradienten zwischen der Pfortader und den Lebervenen von ≥ 5 mm Hg definiert und ist der Hauptkomplikationsfaktor bei Leberzirrhose.
Wenn der hepatische Venendruckgradient (HVPG) ≥ 10 mm Hg beträgt, gilt dies als „klinisch signifikanter PHT“: Aszites und Ösophagusvarizen (EV) können auftreten.
Ab 12 mm Hg besteht die Gefahr einer Varizenblutung. Carvedilol, ein nicht-selektiver Betablocker (NSBB), wird allen Patienten mit Zirrhose und klinisch signifikanter PHT empfohlen, um eine Dekompensation der Zirrhose zu verhindern.
Dennoch sind 40 % der Patienten NSBB-Non-Responder, d. h. sie zeigen keinen signifikanten Abfall des HVPG. Darüber hinaus kommt es bei NSBB-Respondern, die zur Primärprophylaxe behandelt werden, zu einer Inzidenz von Varizenblutungen von etwa 10 % pro Jahr, mit einer Sechs-Wochen-Mortalität von 20 %. Daher besteht ein ungedeckter Bedarf an PHT bei Patienten mit Leberzirrhose, die nicht auf NSBB ansprechen, und auch an einer Steigerung der Wirksamkeit bei Respondern. In einer randomisierten Pilotstudie haben Rittig et al. beobachteten eine mittlere Veränderung des HVPG von -2,9 mm Hg bei 16 Patienten mit Zirrhose und HVPG ≥ 12 mm Hg, die nicht mit NSBB behandelt wurden, 90 Minuten nach Einnahme von 1000 mg Metformin.
Bei der Studie handelt es sich um eine prospektive, nationale, multizentrische, randomisierte (1:1) einfach verblindete klinische Phase-II-Überlegenheitsvergleichsstudie mit zwei parallelen Armen: Metformin versus Placebo.
Das Hauptziel besteht darin, die Wirkung von Metformin im Vergleich zu Placebo während 28 Tagen auf HVPG bei Patienten mit Zirrhose und einem HVPG ≥ 12 mm Hg zu bewerten, die bereits mit Carvedilol behandelt wurden.
Es gibt mehrere sekundäre Ziele dieser Forschung, die unten aufgeführt sind:
- Bewerten Sie die Sicherheit und Verträglichkeit von Metformin bei Patienten mit Leberzirrhose und einem HVPG ≥ 12 mm Hg
- Bewerten Sie die Änderungsrate des HVPG nach 28 Behandlungstagen
- Bewerten Sie die Rate der Patienten mit einer klinisch signifikanten Verbesserung des HVPG
- Beurteilung der Veränderung der systemischen Hämodynamik nach 28 Behandlungstagen
- Beurteilen Sie die Veränderung der Lebersteatose nach 28 Behandlungstagen
- Bewerten Sie die Leistung der Leber- und Milzsteifheit durch vibrationsgesteuerte transiente Elastographie (VCTE) mit FibroScan® (Echosens, Paris, Frankreich), um die hämodynamische Reaktion auf die Behandlung abzuschätzen
- Bewerten Sie die Leistung der Leber- und Milzsteifheit durch 2D-Scherwellenelastographie mit Aixplorer® (SuperSonic Imagine, Aix-en-Provence, Frankreich), um die hämodynamische Reaktion auf die Behandlung abzuschätzen
- Bewerten Sie die Wirkung von Metformin auf systemische Entzündungen, Gerinnung, Hepatozytenstress und Endothelfunktion.
Probanden, die in die Metformin-Gruppe oder die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, erhalten 28 Tage lang Metformin oder Placebo, eine Tablette mit 500 mg per os zweimal täglich (eine morgens und eine abends, während oder am Ende der Mahlzeit).
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: LUCILE MOGA
- Telefonnummer: +33 01 71 11 46 69
- E-Mail: lucile.moga@aphp.fr
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: PIERRE EMMANUEL RAUTOU
- Telefonnummer: +33 01 40 87 52 83
- E-Mail: pierre-emmanuel.rautou@aphp.fr
Studienorte
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-
-
Clichy, Frankreich, 92110
- Rekrutierung
- Facility Name: Beaujon hospital
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Kontakt:
- Lucile MOGA, Dre
- Telefonnummer: 00331-71-11-46-69
- E-Mail: lucile.moga@aphp.fr
-
Kontakt:
- Pierre Emmanuel Rautou, Pr
- Telefonnummer: 00331-71-11-46-69
- E-Mail: pierre-emmanuel.rautou@aphp.fr
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Kontakt:
- Lucile MOGA, Dre
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-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- - Alter ≥ 18 Jahre
- Schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie
- Krankenversicherungsschutz
- Für Frauen im gebärfähigen Alter: Empfängnisverhütung mittels Östroprogestativum, Progestativum, Intrauterinpessar oder mechanischer Empfängnisverhütung
- Diagnose einer Leberzirrhose basierend auf einer Leberbiopsie oder auf klinischen, biologischen, endoskopischen und radiologischen Beweisen
- Aktive Ursache der Zirrhose oder Auflösung (Absetzen des Alkoholkonsums, anhaltende virologische Reaktion auf eine direkt wirkende antivirale Behandlung von HCV, Beginn einer Nukleosid-/Nukleotidanaloga-Behandlung für HBV) für mindestens 6 Monate
- Child-Pugh A oder B
Hohe Wahrscheinlichkeit eines HVPG ≥ 12 mm Hg basierend auf der Beurteilung des Untersuchers oder auf den folgenden Kriterien:
aktive Ursache einer Leberzirrhose und:
- Vorgeschichte von klinischem Aszites
- Oder Varizenblutungen in der Vorgeschichte
- Oder Lebersteifheit durch VCTE ≥ 35 kPa unter Carvedilol in den letzten zwei Jahren
- oder Milzsteifheit durch VCTE ≥ 55 kPa unter Carvedilol in den letzten zwei Jahren
- oder Leberoberflächenodulität ≥ 2,9 in den letzten zwei Jahren
- oder HVPG > 16 mm Hg vor Beginn der NSBB
- oder Laennec-4c-Zirrhose in der Histologie
oder Beseitigung der Ursache der Zirrhose für mindestens 6 Monate und:
- Vorgeschichte von klinischem Aszites in den letzten 6 Monaten
- oder Varizenblutung in der Vorgeschichte in den letzten 6 Monaten
- oder Lebersteifheit durch VCTE ≥ 35 kPa unter Carvedilol in den letzten 6 Monaten
- oder Milzsteifheit durch VCTE ≥ 55 kPa unter Carvedilol in den letzten 6 Monaten
- oder Leberoberflächenodulität ≥ 2,9 in den letzten 12 Monaten
- oder Laennec-4c-Zirrhose in der Histologie in den letzten 12 Monaten
- Behandlung mit Carvedilol (≥ 6,25 mg/Tag) in einer stabilen Dosis für mindestens einen Monat
- Fehlen eines hepatozellulären Karzinoms außerhalb von mindestens einem Knoten mit einem Durchmesser von > 3 cm oder mehr als 3 Knoten bei Ultraschall, CT-Scan oder MRT, durchgeführt in den letzten 6 Monaten
Ausschlusskriterien:
- Gesamtbilirubin im Serum > 50 µmol/L
- Prothrombinverhältnis < 50 %
- Transaminasen > 5 ULN
- Notwendigkeit mindestens einer Parazentese zur Aszitesflüssigkeitsentleerung in den letzten 6 Monaten
- Voraussichtliche Nachbeobachtungszeit < 3 Monate
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
- Vorgeschichte von Laktatazidose, diabetischer Azidose oder diabetischem Präkoma
- Anhaltender Zustand, der zu einer akuten Nierenschädigung oder Hypoxie führen kann: Dehydration, schwere Infektion, Schock, kardiale Dekompensation, Atemversagen oder Myokardinfarkt innerhalb des letzten Monats
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen alle jodhaltigen Kontrastmittel
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Lidocain zur Lokalanästhesie
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Beta-Lactam-Antibiotika, wenn der Patient in der Vergangenheit einen Klappenersatz hatte
- Alkoholkonsum > 14 Einheiten/Woche bei Frauen bzw. > 21 Einheiten/Woche bei Männern, aktuell oder abstinent seit weniger als 6 Monaten
- Gallenzirrhose
- Hepatozelluläres Karzinom mit mindestens einem Knoten > 3 cm Durchmesser oder mehr als 3 Knoten
- Cholangiokarzinom
- Extrahepatischer Krebs ohne Remission
- Schwere chronische Nierenerkrankung, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m2 nach der MDRD-6-Formel
- Fortlaufende Behandlung mit Metformin oder Unterbrechung für weniger als 3 Monate
- Die Behandlung mit Statinen wurde begonnen oder für weniger als 3 Monate unterbrochen
- Die Behandlung mit Nukleosid/Nukleotidanalogon gegen HBV oder eine direkt wirkende antivirale Behandlung gegen HCV begann vor weniger als 6 Monaten
- Vollständige Pfortaderthrombose (Hauptportalstamm oder rechter Ast) oder Portalkavernom
- Vorgeschichte von TIPS (transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt) / chirurgischer portosystemischer Ableitung / Lebertransplantation / größerer Hepatektomie
- Laufende Teilnahme an einer weiteren interventionellen Therapiestudie
- Schwangere oder stillende Frauen
- Patienten, die nicht einwilligungsfähig sind (unter Vormundschaft oder Kuratorium)
- Nicht-Randomisierungskriterien: HVPG < 12 mm Hg beim Katheterismus, der während der ersten Nachuntersuchung durchgeführt wurde
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Verdreifachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Experimental: METFORMIN-GRUPPE
|
Eine Pille mit 500 mg per os zweimal täglich für 28 Tage.
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|
Placebo-Komparator: PLACEBO-GRUPPE
|
Eine Pille per os zweimal täglich für 28 Tage.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Wirkung von Metformin gegenüber Placebo während 28 Tagen auf HVPG bei Patienten mit Zirrhose und einem HVPG ≥ 12 mm Hg, die bereits mit Carvedilol behandelt wurden.
Zeitfenster: nach 28 Tagen Behandlung
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HVPG-Messungen vor und nach der Behandlung mit Metformin oder Placebo
|
nach 28 Tagen Behandlung
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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die Rate der Patienten mit einer klinisch signifikanten Verbesserung des HVPG
Zeitfenster: nach 28 Tagen Behandlung
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Änderung des arteriellen Drucks nach der Behandlung: HVPG > oder = 12 mm Hg oder eine Reduzierung um mindestens 10 % gegenüber dem Ausgangswert,
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nach 28 Tagen Behandlung
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Änderung des Schweregrads der Zirrhose MELD-Score
Zeitfenster: nach 28 Tagen Behandlung
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MELD-Score-Klassifizierung (Modell für Lebererkrankungen im Endstadium) (6–40, wobei ein hoher Score ein schlechteres Ergebnis bedeutet)
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nach 28 Tagen Behandlung
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Änderung des Schweregrads der Zirrhose Child-Pugh-Score
Zeitfenster: nach 28 Tagen Behandlung
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Child-Pugh-Klassifizierung oder Child-Turcotte-Pugh-Klassifizierung (5–15 mit hoher Punktzahl bedeutet schlechteres Ergebnis)
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nach 28 Tagen Behandlung
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Veränderung der systemischen Hämodynamik
Zeitfenster: nach 28 Tagen Behandlung
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Die Größe (Durchmesser) eines Blutgefäßes.
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nach 28 Tagen Behandlung
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die Verträglichkeit von Metformin bei Patienten mit Leberzirrhose und einem HVPG ≥ 12 mm Hg
Zeitfenster: nach 28 Tagen Behandlung
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Behandlungscompliance
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nach 28 Tagen Behandlung
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Maximaler Metformin-Plasmaspiegel
Zeitfenster: nach 28 Tagen Behandlung
|
Plasmaspiegel (bei 2h30 der letzten Dosis)
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nach 28 Tagen Behandlung
|
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Relative Veränderungen im HVPG
Zeitfenster: Tag 28
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HVPG-Maß
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Tag 28
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Änderung des arteriellen Drucks
Zeitfenster: nach 28 Tagen Behandlung
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HVGP
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nach 28 Tagen Behandlung
|
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die Sicherheit von Metformin bei Patienten mit Leberzirrhose und einem HVPG ≥ 12 mm Hg
Zeitfenster: 30 Tage nach Behandlungsbeginn
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Komplikationen und unerwünschte Ereignisse werden während der Behandlung anhand der CTCAE-Richtlinie bewertet
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30 Tage nach Behandlungsbeginn
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Veränderung der Lebersteatose
Zeitfenster: nach 28 Tagen Behandlung
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Kontrollierte Dämpfungsparameter mit FibroScan®
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nach 28 Tagen Behandlung
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|
Veränderung der Marker einer systemischen Entzündung
Zeitfenster: nach 28 Tagen Behandlung.
|
nach 28 Tagen Behandlung.
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|
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Veränderung der Marker für Hepatozytenstress
Zeitfenster: nach 28 Tagen Behandlung
|
Hepatozyten große extrazelluläre Vesikel
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nach 28 Tagen Behandlung
|
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Veränderung der Marker der Endothelfunktion
Zeitfenster: nach 28 Tagen Behandlung
|
nach 28 Tagen Behandlung
|
|
|
Veränderung der Thrombozytenzahl
Zeitfenster: nach 28 Tagen Behandlung
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nach 28 Tagen Behandlung
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Veränderung der Lebersteifheit durch VCTE
Zeitfenster: nach 28 Tagen Behandlung
|
mit FibroScan®
|
nach 28 Tagen Behandlung
|
|
Veränderung der Lebersteifheit durch 2D-Scherwellenelastographie
Zeitfenster: nach 28 Tagen Behandlung
|
mit Aixplorer®
|
nach 28 Tagen Behandlung
|
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Änderung der SPLEEN-Steifheit durch VCTE
Zeitfenster: nach 28 Tagen Behandlung
|
mit FibroScan®
|
nach 28 Tagen Behandlung
|
|
Veränderung der Milzsteifheit durch 2D-Scherwellenelastographie
Zeitfenster: nach 28 Tagen Behandlung
|
mit Aixplorer®
|
nach 28 Tagen Behandlung
|
Mitarbeiter und Ermittler
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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