健康なボランティアを対象としたZ100の第1相安全性研究

静脈内 Z100 医用画像造影剤の安全性を評価するための、健常者を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照並行群用量漸増研究。

新しい静脈内臨床 CT 造影剤の開発は、特に既存の造影剤に耐えられない患者にとって、CT の診断価値を提供するでしょう。 現在の研究は、前臨床試験において優れたシグナルと安全性を備えた新規 Z100 造影剤の初の人体試験となる。

前臨床安全性データのサポート

Z100 は、生体内および安全性に関する実質的な研究の対象となっています。 我々は、Z100 の腎臓での除去と他の臓器での低い滞留が現在の CT 造影剤のそれに匹敵することを示しました。 Z100 は忍容性が高く、ラットには 3000 mg/kg、ウサギおよびブタには 400 ～ 540 mg/kg で繰り返し投与されています。 Z100 は、ラットに 1500 mg/kg IV 注射した後、1 つの尿中腎臓ストレス マーカー (好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン、NGAL) のみで最小限の一時的な増加を示しましたが、腎損傷の組織病理学的証拠は見られませんでした。 １５００および３０００ｍｇ／ｋｇのＺ１００を与えられたラットの血球数および臨床化学は、対照と変化しなかった。 ウサギとブタの血球数や臨床化学測定でも悪影響は示されませんでしたが、これらの研究は画像に焦点を当てており、安全性はエンドポイントではありませんでした。 ラットに 500 mg/kg の Z100 を腹膜注射すると、2 日目の CT 画像で急速なクリアランスが示され、毒性は観察されませんでした。 ラットおよびイヌにおける Z100 の適正臨床試験では、Z100 に関連する毒性は示されませんでした。

調査計画

全体的な研究デザイン

これは、静脈内 Z100 CT 造影剤の安全性を評価するための、健康な被験者を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照並行群用量漸増研究です。

この初のヒト臨床第 1 相試験では、広範な前臨床試験で静脈内造影剤として高い安全性と有効性が示されている Z100 の漸増用量の安全性をテストします。

この研究の被験者は健康な成人ボランティアであり、体重450ポンドまでの肥満だがそれ以外は健康な被験者も含まれる。 被験者は募集され、コホートとテスト記事にランダムに割り当てられます。

二重盲検法で、実薬を投与するために無作為化された18人の被験者とプラセボ対照を投与するために無作為化された6人の被験者の合計24人の被験者が評価されます。 合計 8 人の被験者からなる 3 つのコホートが登録されます。 最初のコホート被験者には低用量が投与されます。 8 人の被験者全員からの安全性データのレビューが実行されます。 重度の有害事象を示した被験者が 2 人未満の場合、第 2 コホートが登録されます。 その後、これら 8 人の被験者からの安全性データが検討され、重篤な有害事象を示した被験者が 2 人未満の場合、最後のコホートが登録されます。 この最後のコホートには、高用量の試験品が静脈内投与されます。 各コホートについて、6 人の被験者が Z100 を受けるように無作為に割り当てられ、2 人がプラセボを受けるようになります。

この研究は専用の臨床第 1 相センターで実施されます。 専門的な検査と被験者の募集が必要であり、研究マニュアルの手順を厳守する必要があるため、専用の臨床第 1 相センターが望ましいです。 この試験のあらゆる側面において、優れた臨床実践が強調され、文書化されます。

研究用製品 - 注入可能な造影剤

治験薬とプラセボの説明 Z100 は注射用製剤として投与されます。 水性製剤は、滅菌ボトル入りの透明な液体として調製されています。 類似の生理食塩水プラセボが調製されます。

治験薬の準備 薬剤のボトルは CT 室で開けられ、従来の CT 造影剤と同じ方法で気泡を除去するように注意しながら手動で CT インジェクターシリンジに装填されます。 注射量はおそらく体重 1 kg あたり 2 mL ですが、高用量グループでは体重 1 kg あたり 5 mL に増量される可能性があります。 一部の肥満被験者では、造影剤注入器の制限により、1kg あたり 2 mL または 4 mL の投与量を達成できない場合があります。 このような場合、実現可能な最大用量が使用されます (パワー インジェクターの制限、220 mL)。 この調整と最大線量量は、臨床放射線学の標準的な実践を反映しています。

治験薬の保管と責任 治験薬は、臨床研究部門の薬局またはその指定者の責任の下、安全な施錠された場所に室温で保管されます。 治験責任医師または治験薬局は、受領日、ロット番号、受領量、パッケージの状態および処分を含む、すべての治験薬の受領に関する正確な記録を維持しなければなりません。 調剤記録は、調剤された治験薬の日付および量、および治験薬を受け取った被験者の身元を含めて維持される。

投与後、すべての空のボトルは、調剤および出荷記録との照合が完了するまで保管されます。 空のボトルは、捜査薬局のポリシーに従って破棄される場合があります。

最終調整後（研究終了時）、未使用の治験薬は施設ガイドラインに従って破棄するか、Nextrast, Inc. に返却することができます。

治験薬の包装およびラベルは、医薬品有効成分のラベルに適用されるすべての規制要件に準拠します。 ラベルには、薬剤名、プロトコル番号、製造日、保管条件、およびその薬剤が臨床研究のみを目的としているという注意書きが記載されています。

被験者を用量グループに割り当てる方法:

被験者の治療割り当ては、3 つの薬物レベルのコホートごとに 3:1 (有効成分: プラセボ) の比率でコンピューターが生成したランダム化スキームに基づきます。 治験薬の盲検化は、CRU薬局の薬剤師無作為化担当者が保持する無作為化スケジュールを通じて維持されます。

対象人口

包含基準

登録資格を得るには、被験者は次の基準を満たしている必要があります。

1. 研究の要件を理解し、研究関連の手順を受ける前に書面によるインフォームドコンセントを提供します
2. 対象者は18歳から85歳までです。
3. スクリーニング時に治験責任医師によって判断されたとおり、静脈アクセスが良好である
4. 腕を頭の上に上げて15分間平らに横たわり、15秒間息を止めることができる
5. 重さは最大450ポンド

除外基準

以下の基準のいずれかを満たす場合、被験者は研究から除外されます。

1. 妊娠している（同意時の尿妊娠検査により判定）
2. 研究の目的を妨げたり、安全性の懸念を引き起こす可能性のある重大な心血管疾患、呼吸器疾患、肝臓疾患、胃腸疾患、血液疾患、神経疾患、精神疾患、またはその他の疾患を患っている。
3. 中等度から重度の腎不全または腎不全の証拠がある（推定糸球体濾過速度が60 ml/分未満として定義される）
4. ヨウ素化CTまたはその他の医療用静脈内造影剤に対するアレルギーがある
5. 体重が450ポンドを超えるとCTでスキャンできなくなります
6. 授乳中です
7. 二重保護避妊を使用していない出産適齢期の女性です

被験者の置き換え この研究では、24 人の評価可能な被験者を登録する予定です。 この研究の目的において、「評価可能な」被験者は、全用量の静脈内試験物質の注射に成功した被験者である。 評価不可能な被験者は、研究代表者と Nextrast の間の協議に従って置き換えられる場合があります。

手続きのスケジュール

研究訪問 この研究では、4 回のクリニック訪問と 1 回のフォローアップ電話が予定されています。 有害事象のフォローアップが必要な場合、または 1 回の来院でスクリーニングを実施できない場合は、追加の来院が必要になる場合があります。 研究者は、Nextrast から許可を得る場合を除き、治験実施計画書で指定されたタイムライン内で訪問をスケジュールする必要があります。そうでない場合、予期せぬ出来事により被験者の遵守が妨げられます。

すべての研究手順は、臨床現場が管理する情報源文書（記録の一次発生）に記録されなければなりません。

インフォームドコンセント スクリーニング検査や評価を含む、このプロトコルに基づく研究関連活動を実施する前に、地域の慣行および規制に従って、治験審査委員会が承認した ICF との書面によるインフォームドコンセントを被験者から取得する必要があります。

被験者が署名し、日付を記入した ICF のコピーを被験者に渡し、被験者のソース文書に文書化する必要があります。 署名済みの同意書の原本は研究記録とともに保管されます。

スクリーニング訪問 (-30 日目から 0 日目):

インフォームドコンセントが得られたら、研究に対する被験者の適格性を確立するために以下の評価が行われます。 注: 被験者が施設での一般的な事前スクリーニングに同意した場合、これらの評価の一部はカルテレビューによって行われる場合があります。

可能であれば、被験者が基本的な参加基準要件に合格する前にサンプル収集と ECG の要求を回避するために、評価はここにリストされている順序で実行する必要があります。

• 資格要件のレビュー - 包含基準と除外基準
• 以前および現在服用中の薬（過去 30 日間に服用した薬）のレビューを含む、人口統計情報と病歴の収集
• 限定健康診断
• バイタルサイン測定（血圧、脈拍数、呼吸数、口腔内温度）
• 妊娠の可能性のある女性の場合、妊娠検査用の尿サンプル 資格が確立されたら、被験者は初日の来院を予定されます

1 日目の訪問: 投薬と画像化

被験者は早朝に臨床研究ユニットに到着するように指示されます。 次の評価は、記載されている順序で実行する必要があります。

1. 投与前：投与開始の2時間前までに行うことができます。

   • 資格を確認し、必要に応じて病歴を更新する
   • 12誘導心電図の実施
   • バイタルサイン（血圧、PR、RR、体温）を測定します。
   • 臨床検査用の血液と尿のサンプルを入手します。
   • PK用の血液と尿のサンプルを入手します。
   • 腕静脈カテーテルを配置します (少なくとも 20g)

2. IV 用量投与:

   o 腕の静脈カテーテルを介して投与される

3. 投与後：投与から約4時間後

   • 12誘導心電図の実施
   • バイタルサイン（血圧、PR、RR、体温）を測定します。
   • 臨床検査用の血液と尿のサンプルを入手します。
   • PK サブグループの被験者の場合: PK 用の血液および尿サンプルを採取します。
   • AE の可能性について被験者に質問する 被験者は、翌日に 2 日目の来院に戻るよう指示されて退院する場合があります。 被験者には、2日目の訪問時に研究者によって検査される健康状態の変化をメモするよう思い出させる必要があります。

2 日目の訪問: 院内フォローアップまたは早期終了

この訪問には以下の評価が含まれており、被験者が研究を早期に中止した場合にも実施される場合があります。

• 限定的な身体検査
• 12誘導心電図
• バイタルサイン (血圧、PR、RR、体温)
• 臨床検査用の血液と尿のサンプルを入手します。
• PK サブグループの被験者の場合: PK 用の血液および尿サンプルを採取します。
• AE の可能性について対象者に質問する 研究者が医師の診察や経過観察を必要とするさらなる懸念がない場合、対象者は 7 日目に来院する必要があることを通知してクリニックから解放されます。

7 日目の訪問: 院内フォローアップまたは早期終了

この訪問には以下の評価が含まれており、被験者が研究を早期に中止した場合にも実施される場合があります。

• 限定的な身体検査
• 12誘導心電図
• バイタルサイン (血圧、PR、RR、体温)
• 臨床検査用の血液と尿のサンプルを入手します。
• AE の可能性について対象者に質問する 研究者が医師の診察やフォローアップを必要とするさらなる懸念がない場合、対象者は 15 日 +/-2 日にクリニックから電話を受けることを通知してクリニックから解放されます。このフォローアップ訪問以降に健康状態に変化があったかどうかを尋ねます。

１５日目±２日：電話によるフォローアップ ７日目の訪問までに研究を完了したすべての被験者は、１５日目±２日に施設研究スタッフのメンバーから電話を受ける。 電話の目的は、治験責任医師または被指名人による診療所でのフォローアップが必要となる可能性のある新たな健康上の問題が発生したかどうかを判断することです。 被験者によって報告された新たな健康上の問題は、新たな有害事象を構成するかどうかを判断する治験責任医師によって検討される必要があります。 発信者は、7 日目の訪問時に進行中の AE が解決したかどうかも確認する必要があります。 そうでない場合は、治験責任医師に通知し、さらなる追跡調査が必要かどうかを決定する必要があります。

早期中止/中止手順 Nextrast の裁量により、研究全体が中止される場合があります。 このような状況では、治験責任医師は、2 日目または 7 日目に到着していない被験者に対しては最後の訪問を手配し、7 日目の訪問は完了したが 15 日目の電話は完了していない被験者に対してはフォローアップの電話を手配します。

被験者はいつでも、理由の如何を問わず、偏見なく研究への参加を辞退することができます。

研究への個々の被験者の参加は、以下の状況において終了される場合があります。

1. 被験者によるインフォームドコンセントの撤回
2. IV 造影剤の投与を完了できない

3. 被験者の最善の利益に反して継続的に参加すると調査官が判断したあらゆる出来事。

   研究者が被験者を研究から除外した場合、または被験者がさらなる研究への参加を拒否した場合、2日目または7日目の来院時に必要な評価からなる早期中止来院はできるだけ早く完了します。 撤退したすべての被験者が必要に応じて適切なフォローアップと医療を受けられるようにするのは治験責任医師の責任となります。

   安全性評価

   安全性の評価:

   安全性は、有害事象、バイタルサイン、身体検査の変化、12誘導心電図、および以下の臨床検査の記録によって評価されます。

   血液学

   • ヘモグロビン (Hgb)
   • ヘマトクリット (Hct)
   • 血小板数
   • 赤血球数
   • 白血球数と差分

   化学

   • 血中尿素窒素 (BUN)
   • クレアチニン
   • 総ビリルビン
   • アルカリホスファターゼ
   • アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST)
   • アラニントランスアミナーゼ (ALT)
   • ガンマグルタミルトランスフェラーゼ (GGT)
   • 乳酸脱水素酵素（LDH）
   • グルコース
   • アルブミン
   • 総タンパク質
   • 重炭酸塩
   • リン酸塩
   • ナトリウム
   • カリウム
   • 塩化
   • カルシウム
   • 総コレステロール
   • 尿酸塩

   尿検査

   • pH
   • 比重
   • タンパク質
   • グルコース
   • ケトン体
   • ビリルビン
   • 血
   • 亜硝酸塩
   • 白血球
   • ウロビリノーゲン
   • 顕微鏡による尿分析

   有害事象 有害事象の勧誘と記録は、治験製品（Z100 IV造影剤）の投与直後に開始され、治療中の（治療緊急の）事象のみが含まれます。 インフォームドコンセントへの署名と投与の間に発生した被験者の健康状態の変化は、被験者の病歴の最新情報として記録されます。

   被験者は研究中に有害事象を報告するよう指示され、スタッフは研究全体を通して有害事象に関して被験者に質問します。 治験責任医師（および/または被指名人）は、投与時から15日目の電話終了までに報告されたすべてのAEを文書化する必要があります。 AE により治験から中止された被験者は、事象が解決するか安定するまで、あるいは最後の投与から 15 日後まで追跡され、治験責任医師は被験者の情報源文書および CRF に入手可能なフォローアップ情報を文書化するものとします。

   有害事象の定義 注: 医師用パンフレットには、前臨床試験から得られた Z100 の安全性情報が含まれています。 有害事象 (有害事象とも呼ばれます) には、好ましくない意図しない兆候 (検査所見の異常など)、症状、または薬物の使用に一時的に関連する疾患であり、因果関係についてのいかなる判断も示唆するものではありません。 有害事象は、薬物のあらゆる使用（適応外使用、別の薬物との組み合わせなど）、および過剰摂取を含むあらゆる投与経路、製剤、または用量で発生する可能性があります。

   有害事象は次のようなものではありません。

   • 医学的または外科的処置（例、手術、内視鏡検査、抜歯、輸血）。 この手順に至る条件が AE です。
   • 望ましくない医学的出来事が発生していない状況（例：予定手術のための入院、社会的および/または便宜上の入院）。
   • CTによって研究されている病気の予想される減少に関連する症状の悪化。

   有害事象の評価と報告 NX9 の投与後および投与後 14 日以内に発生したすべての AE (すなわち、新たな事象または既存の状態の悪化) は、AE または SAE (該当する場合) として記録されなければなりません。該当する場合、有害事象 eCRF および SAE フォームに記載されます。 治験責任医師は、AE が解決するまで、あるいは治験責任医師および/または医療モニターが事象が慢性的または臨床的に安定していると判断するまで、すべての AE を追跡しなければなりません。 研究終了時に AE が未解決のままである場合、治験責任医師と医療担当者は、

   モニターは、AE の継続的な追跡が正当であるかどうかを判断するために臨床評価を行います。 研究治療を少なくとも1回受けたすべての被験者は、研究治療の安全性について評価されます。

   治験責任医師は、徴候、症状、および/またはその他の臨床情報に基づいて事象の診断を確立するよう努める必要があります。 このような場合、診断は個々の徴候/症状ではなく AE として文書化されるべきです。

   すべての AE は直ちに有害事象 eCRF に文書化され、治験責任医師によって評価されなければなりません。 事象の詳細には、発症日と解消日、重症度、治験薬との関係、重篤度、事象が被験者の治験中止の原因となったかどうか、治験薬の投与に関する結果とタイミングが含まれなければならない。

   重大度: 重大度は次のように等級分けして記録する必要があります。

   • 軽度: 出来事は認識しているが、容易に耐えられる
   • 中等度：通常の活動に支障をきたすほどの不快感
   • 重度：通常の活動が不可能、無力化されており、医療介入が必要

   関係性：有害事象と治験薬との関係性は、治験責任医師によって決定され、以下の定義を使用して評価されます。

   • 関連: 事象の発症と治験薬の投与の間には明確な時間的関係があります。 薬剤または化学基に対する既知の反応、または既知の薬理学によって予測される反応があります。 この事象は対象の臨床状態やその他の要因では説明できません。
   • 無関係：AE が治験薬以外の病因を持っているという証拠が存在する（例えば、既存の状態、基礎疾患、併発疾患、または併用薬）。

   これらの基準は、適切な臨床的判断に加えて、因果関係の評価を決定するためのガイドとして使用される必要があります。 その出来事が治験薬治療に関連していないと思われる場合には、別の説明が提供されるべきである。

   重篤な有害事象（SAE） 以下に定義されているすべての SAE、および Z100 の初回投与後および投与後 15 日以内に発生するすべての SAE は、施設が認識次第、Nextrast に報告する必要があります。 最後の治験薬投与から 15 日以上経過して発生し、少なくとも薬物関連の可能性があると考えられる SAE も報告する必要があります。

   SAE とは、次のいずれかの結果をもたらすこの研究の AE です。

   • 死
   • 生命を脅かす状況 (被験者は差し迫った死の危険にさらされています)
   • 入院または既存の入院の延長
   • 持続的または重大な障害/無能力
   • 治験薬投与を受けた被験者の子の先天異常/先天異常

   注: 死に至らない可能性がある、直ちに生命を脅かす可能性がある、または入院を必要とする重要な医療事故は、適切な医学的判断に基づいて被験者に危険を及ぼす可能性があり、危険を防ぐために医学的または外科的介入が必要な場合に、SAE とみなされる場合があります。この定義にリストされている結果の一部。

   生命を脅かすAEは、治験責任医師の視界に被験者が映り、その出来事が発生したときに直ちに死亡の危険にさらされるような有害な経験として定義されます。 これには、より深刻な事態が発生した場合に死に至る可能性のある出来事は含まれません。

   「入院」とは、対象者が医学的理由により、期間を問わず正式に入院していることを意味します。 救急部門内での診察と治療は、必ずしも SAE を構成するわけではありません。 入院中に発生する合併症は AE です。 合併症によって入院が長引く場合、それはSAEです。

   原因にかかわらず、すべての死亡は研究対象者について報告されなければなりません（最後の研究薬投与から28日以内）。 SAE という用語は、死に至る出来事を反映し、その結果として「死」が記録されるべきである

   臨床検査の異常およびその他の異常の評価 検査の異常は、通常、施設の臨床医が臨床的に重大であるとみなさない限り、AE として記録されません。 異常な検査結果は、それが臨床徴候または症状を誘発する場合、その異常が積極的な管理を必要とする程度である場合（例: 治験薬の中止、用量変更）、または事象が治療または他の治療的介入（例：治療介入）を必要とする場合。 鉄分補給、輸血など）。

   治験責任医師は、可能であれば、著しく異常な結果とプロトコール治療および臨床状態との関係を評価します。 臨床的に重大な異常な検査結果はすべて、正常に戻るか安定するまで追跡されます。

   特に懸念される安全性評価:

   安全性評価は自由に行われますが、アレルギー反応、腎損傷、造影剤の血管外漏出の可能性には特に注意が払われます。 この懸念は、これらの有害事象が静脈内造影剤に関連しているためです。 これらの有害事象のモニタリングは次のように行われます。

   i) アレルギー。 対象者は、静脈内薬剤の注射中、処置時、退室時、およびその後の電話/フォローアップ訪問によって監視されます。

   ii) 腎損傷。 被験者は、造影剤の注射後1日目と7日目を含む連続的な血清クレアチニンと尿検査、およびその後の電話/フォローアップ訪問によってモニタリングされます。 血尿、乏尿、脚の腫れ、または腎不全に関連する可能性のあるその他の症状を報告する患者は、さらなる調査のため研究担当者とともに再度来院するよう求められます。

   iii) 造影剤の皮下血管外漏出。 被験者は、造影剤の静脈内注射中および注射直後に、造影剤の局所的血管外漏出の兆候がないか監視されます。 造影剤の血管外漏出が疑われる場合は、その部位をマッサージし、冷湿布で治療し、挙上します。 身体部分、遠位腕および指の痛み、しびれ、強さが監視されます。 コンパートメント症候群の懸念がある場合、対象は救急部門に転送され、コンパートメント圧の上昇を監視され、緊急の形成外科受診によって評価されます。

   統計的方法

   統計的方法

   一般的な考慮事項 すべての定量的エンドポイントは、記述統計 (n、平均、標準偏差、中央値、第 25 四分位数、第 75 四分位数、最小値および最大値) を使用して要約されます。 すべての定性的エンドポイントは、エンドポイントを満たす被験者の数と、適切な母集団からの被験者の割合によって要約されます。 分母は必要に応じて表示されます。

   必要に応じて統計的推論が実行されます。 α=0.05 の両側検定のみが使用されます。

   分析母集団

   次の分析母集団が計画されています。

   • 安全対象者: NX9 造影剤の投与を受けるすべての被験者。

   被験者の性質および人口統計データ スクリーニングおよび治療を受けた被験者の数が要約されます。 パーセンテージを計算するための分母は、治療された被験者の数からとられます。

   被験者の性質については、次のカテゴリもまとめられます。

   • 研究を完了しました
   • 研究を早期に中止した場合と中止の理由 被験者の人口統計は、安全集団のすべての被験者について要約されます。 人口統計上の特徴に加えて、適切なベースラインの特徴も含まれます。 統計的テストは実行されません。 追加の詳細は、統計分析計画 (SAP) で提供されます。

   安全性エンドポイント 安全性は、研究中のさまざまな時点での臨床検査、PE、ECG、およびバイタルサイン測定の評価、および AE の文書化によって評価されます。 NX9 造影剤の投与時または投与後に収集されたすべての安全性データが要約されます。

   研究の過程で収集されたすべてのデータはデータリストに含まれます。

   有害事象 有害事象は、規制活動のための医学辞書 (MedDRA) システム臓器分類および優先用語によって要約されます。 安全性分析セット内のすべての被験者が要約に含まれます。 イベントは、イベントの開始日に基づいて要約されます。 治療中に発生した有害事象（TEAE）は、NX9 造影剤の投与日以降に始まる有害事象として定義されます。

   TEAE の全体的な概要が提供されます。 TEAE (臓器クラスおよび優先用語別) の概要 (被験者の数と割合) が提供されます。

   • TEAE
   • 治療関連の TEAE
   • 研究薬の中止につながるTEAE
   • 深刻な TEAE
   • 治療に関連した重篤なTEAE

   統計的テストは実行されません。 研究中に収集されたすべての AE はデータリストに表示されます。 さらに、死亡につながった AE のリストも提供されます。

   臨床検査データ 臨床検査結果の要約とベースラインからの変化は、訪問ごとの記述統計を使用して実行されます。 安全性集団のすべての被験者がこれらの概要に含まれます。 統計的テストは実行されません。

   その他の安全性評価 身体検査所見、以前および併用した薬剤および病歴に関する個人データが提供されます。 12 誘導 ECG およびバイタルサイン測定値は被験者ごとにリストされ、必要に応じてイベント/異常の発生率または記述統計によって要約されます。 統計的テストは実行されません。

   研究終了の基準 研究者は、Nextrast, Inc.と協議の上、被験者の安全と福祉を考慮して研究を終了する権利を有します。Nextrast, Inc.は、管理上の理由または継続の場合、いつでも研究を終了または修正する権利を留保します。プロトコールの変更は、被験者に潜在的な安全上のリスクをもたらす可能性があります。

   禁止事項と制限事項

   被験者は、研究の全過程を通じて以下の禁止事項と制限事項を喜んで遵守する必要があります。

   • アルコールやアルコールを含む食べ物の摂取は禁止されており、
   • 処方薬の投与は一切行わず、

   被験者の撤退基準 被験者には、理由の如何を問わず、医療を妨げることなくいつでも研究から撤退する権利があることが知らされます。 また、治験責任医師は、被験者にとって最善の利益となる場合、または被験者が早期の中止を正当化するような有害事象を経験した場合、被験者を研究から撤退する権利を有します。

   以下の場合、被験者は研究から撤退することがあります。

   • プロトコールに違反して研究に参加したことがある
   • 禁止されている併用薬を使用または使用する必要がある
   • 研究手順に準拠していない
   • 早期離脱を正当化する有害事象を経験する

   治療を受けたすべての被験者は、上記の手順スケジュールに従ってください。 可能であれば、途中で中止した被験者も含め、すべての被験者は研究終了時の訪問のためのすべての評価を実施する必要があります。 すべての手順と被験者の最終的な処分は、症例報告書（CRF）に文書化される必要があります。 途中で中止したすべての被験者について、治験責任医師は臨床研究フォームに以下の中止理由のいずれかを記載します。

   • 死
   • フォローアップに失敗しました
   • 有害事象
   • 研究薬の不遵守
   • 医師の判断
   • 妊娠
   • プロトコル違反
   • スポンサーによる研究の終了
   • 同意の撤回

   AEにより試験を中止した被験者は、AEが解消または安定化するまで、または最終投与後30日のいずれか早い方まで、厳重に監視される。 治験責任医師は、中止の理由をソース文書および CRF に文書化する必要があります。

   被験者が研究参加の同意を撤回する場合、治験責任医師（または被指名者）は確認時に適切なCRFページおよび情報源文書に早期撤回を文書化する必要があります。

   早期撤退訪問:

   上で概説したように、被験者が最終的な研究終了の電話をかける前の任意の時点で研究への参加を中止した場合、可能であれば、被験者は 2 日目で説明したようにすべてのフォローアップ評価を完了する必要があります。中止は被験者の情報源文書および臨床研究フォームに完全に文書化されなければなりません。

   盲検 この研究は二重盲検研究であり、被験者と研究者は被験者に実薬が投与されているかプラセボ研究製品が投与されているかを知りません。 この二重盲検アプローチは、評価の客観性を確保するのに役立ちます。 臨床現場の薬剤師または指名された人が無作為化保持者として機能し、無作為化スケジュールに従って投与日に実薬とプラセボの両方を調剤します。

   ランダム化データは極秘に保管され、許可された担当者のみがアクセスできます。また、特定の研究対象に対する治療グループの割り当てを明らかにする緊急コードが薬局に提供されます。このコードは、対象の健康状態が以下の知識を必要とする場合にのみ、研究中に公開される可能性があります。被験者の治療割り当て。 治験責任医師が盲検解除が正当であると判断した場合、治験責任医師は被験者の治療割り当てを解除する前にネクストラスト（医療モニターまたは代表者）に連絡するようあらゆる努力をすべきである。 研究対象者の治療割り当てが盲検でない場合は、Nextrast, Inc. に直ちに通知する必要があります。

   治験薬に関する情報が被験者の治療に必要でない限り、PI は治験薬に関する盲目を破ってはなりません。 すべての研究の評価と因果関係は、可能であれば盲検化を解除する前に実行する必要があります。 医療上の緊急事態が発生した場合、可能であれば、治験薬の盲検化が解除される前に MM または被指名者に連絡し、盲検化を解除する必要性について話し合う必要があります。 治験薬のブラインドが破られた場合には、治験依頼者にできるだけ早く通知しなければなりません。

   治験薬に関する情報が被験者の治療に必要でない限り、PI は治験薬ブラインドを破ってはならない。 すべての研究の評価と因果関係は、可能であれば盲検化を解除する前に実行する必要があります。 医療上の緊急事態が発生した場合、可能であれば、治験薬の盲検化が解除される前に医療モニターまたは被指名者に連絡し、盲検化を解除する必要性について話し合う必要があります。 治験薬のブラインドが破られた場合には、治験依頼者にできるだけ早く通知しなければなりません。 被験者のブラインドを解除できるのは、研究主任が被験者の安全のために必要と判断した場合に限り、できればNextrast, Inc.のメディカルモニターと相談した後に行うことができます。 投与中に用量漸増停止基準を満たす個々の被験者のブラインドは破られる可能性があります。