Fase 1 veiligheidsstudie van Z100 bij gezonde vrijwilligers

Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde dosis-escalatiestudie in parallelle groepen bij gezonde proefpersonen om de veiligheid van intraveneus Z100-contrastmateriaal voor medische beeldvorming te evalueren.

De ontwikkeling van een nieuw intraveneus klinisch CT-contrastmiddel zou diagnostische waarde voor CT opleveren, vooral voor patiënten die bestaande middelen niet kunnen verdragen. De huidige studie zal de eerste test op mensen zijn van een nieuw Z100-contrastmateriaal met uitstekend signaal en veiligheid bij preklinische tests.

Ondersteunende preklinische veiligheidsgegevens

Z100 is het onderwerp geweest van substantieel in vivo en veiligheidsonderzoek. We hebben aangetoond dat de renale eliminatie van Z100 en de lage retentie in andere organen vergelijkbaar zijn met die van de huidige CT-contrastmiddelen. Z100 wordt goed verdragen, omdat het aan ratten werd toegediend in een dosis van 3000 mg/kg, en herhaaldelijk bij konijnen en varkens in een dosis van 400 - 540 mg/kg. Z100 vertoonde een minimale, voorbijgaande toename van slechts één urine-nierstressmarker (neutrofiele gelatinase-geassocieerde lipocaline, NGAL) na 1500 mg/kg IV-injectie bij ratten, maar er werd geen histopathologisch bewijs van nierbeschadiging gezien. Bloedtellingen en klinische chemie van ratten die Z100 in een dosis van 1500 en 3000 mg/kg kregen, waren onveranderd ten opzichte van de controles. Bloedtellingen en klinisch-chemische metingen bij konijnen en varkens lieten ook geen nadelige effecten zien, hoewel deze onderzoeken op beeldvorming waren gericht en veiligheid geen eindpunt was. Peritoneale injectie van Z100 van 500 mg/kg bij ratten vertoonde een snelle klaring bij CT-beeldvorming op dag 2 zonder waarneembare toxiciteit. Uit goede laboratoriumpraktijktesten van Z100 bij ratten en honden bleek geen toxiciteit die verband houdt met Z100.

ONDERZOEKSPLAN

ALGEMEEN STUDIEONTWERP

Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde dosis-escalatiestudie in parallelle groepen bij gezonde proefpersonen om de veiligheid van intraveneus Z100 CT-contrastmateriaal te evalueren.

Deze eerste klinische fase 1-studie bij mensen zal de veiligheid testen van oplopende doses Z100, die in uitgebreide preklinische tests een hoge veiligheid en werkzaamheid als intraveneus contrastmiddel hebben aangetoond.

De proefpersonen voor dit onderzoek zullen gezonde volwassen vrijwilligers zijn, inclusief zwaarlijvige maar verder gezonde proefpersonen tot 450 lbs. Onderwerpen worden gerekruteerd en willekeurig toegewezen aan een cohort en een testartikel.

In totaal zullen 24 proefpersonen worden geëvalueerd, waarbij 18 proefpersonen worden gerandomiseerd om het actieve geneesmiddel te krijgen en 6 proefpersonen die op dubbelblinde wijze worden gerandomiseerd om een ​​placebocontrole te krijgen. Er zullen in totaal drie cohorten van 8 proefpersonen worden ingeschreven. De eerste cohortproefpersonen krijgen een lage dosis. Er zal een beoordeling van de veiligheidsgegevens van alle 8 proefpersonen worden uitgevoerd. Als minder dan 2 proefpersonen ernstige bijwerkingen vertonen, wordt het tweede cohort geïncludeerd. Een beoordeling van de veiligheidsgegevens van deze 8 proefpersonen zal vervolgens worden beoordeeld, en als minder dan 2 proefpersonen ernstige bijwerkingen vertonen, zal het laatste cohort worden geïncludeerd. Dit laatste cohort krijgt een hoge dosis van het intraveneuze testartikel. Voor elk cohort zullen zes proefpersonen worden gerandomiseerd om Z100 te krijgen en twee voor placebo.

De studie zal worden uitgevoerd in een speciaal klinisch fase 1-centrum. Een speciaal klinisch fase 1-centrum is wenselijk vanwege de vereiste gespecialiseerde tests en rekrutering van proefpersonen en de noodzaak van strikte naleving van de procedures in de studiehandleiding. Voor alle aspecten van deze studie zal goede klinische praktijk worden benadrukt en gedocumenteerd.

ONDERZOEKSPRODUCT - INJECTEERBAAR CONTRAST

Onderzoeksproduct en placebobeschrijving Z100 zal worden toegediend als een injecteerbare formulering. De waterige formulering zal zijn bereid als een steriele, transparante vloeistof in flessen. Er zal een soortgelijk ogende zoutoplossing-placebo worden bereid.

Bereiding van het onderzoeksproduct De fles met het middel wordt geopend in de CT-kamer en handmatig in de CT-injectorspuit geladen, op dezelfde manier als conventioneel CT-contrastmateriaal, waarbij er zorg voor wordt gedragen dat gasbellen worden verwijderd. Het injectievolume bedraagt ​​waarschijnlijk 2 ml per kg lichaamsgewicht, maar kan in de groep met de hoge dosis worden verhoogd tot 5 ml per kg lichaamsgewicht. Bij sommige zwaarlijvige personen is een dosisvolume van 2 of 4 ml per kg mogelijk niet haalbaar vanwege beperkingen van de contrastkrachtinjector. In dergelijke gevallen zal de maximaal haalbare dosis worden gebruikt (de limiet van de power-injector, namelijk 220 ml). Deze aanpassing en het maximale dosisvolume weerspiegelen de standaardpraktijk in de klinische radiologie.

Opslag en aansprakelijkheid van onderzoeksproducten Onderzoeksproducten worden bij kamertemperatuur bewaard in een veilige, afgesloten ruimte, onder de verantwoordelijkheid van de apotheek van de klinische onderzoekseenheid of de aangewezen persoon ervan. De onderzoeker of de onderzoeksapotheek moet de ontvangst van alle onderzoeksgeneesmiddelen nauwkeurig bijhouden, inclusief de ontvangstdatum, het partijnummer, het ontvangen bedrag, de staat van de verpakking en de beschikking ervan. Er worden verstrekkingsgegevens bijgehouden, inclusief de datum en hoeveelheid van het verstrekte onderzoeksgeneesmiddel en de identiteit van de proefpersoon die het onderzoeksgeneesmiddel krijgt.

Na dosering worden alle lege flessen bewaard totdat de afstemming met de uitgifte- en verzendgegevens is voltooid. Lege flessen kunnen vervolgens worden vernietigd volgens het beleid van onderzoeksapotheken.

Na de definitieve afstemming (aan het einde van het onderzoek) kan het ongebruikte onderzoeksgeneesmiddel worden vernietigd volgens de richtlijnen ter plaatse of worden teruggestuurd naar Nextrast, Inc.

De verpakking en etikettering van onderzoeksproducten zullen in overeenstemming zijn met alle toepasselijke wettelijke vereisten voor de etikettering van actieve farmaceutische ingrediënten. Etiketten bevatten de naam van het geneesmiddel, het protocolnummer, de productiedatum, de bewaarcondities en een waarschuwing dat het geneesmiddel alleen voor klinisch onderzoek is bedoeld.

Methoden voor het toewijzen van proefpersonen aan dosisgroepen:

De behandelingsopdracht zal gebaseerd zijn op een computergegenereerd randomisatieschema met een verhouding van 3:1 (actief:placebo) voor elk van de drie cohorten op geneesmiddelniveau. Het blinde onderzoeksgeneesmiddel wordt gehandhaafd via een randomisatieschema dat wordt bijgehouden door het randomisatiepersoneel van de apotheker in de CRU-apotheek.

ONDERWERP POPULATIE

Inclusiecriteria

Om voor inschrijving in aanmerking te komen, moet een vak aan de volgende criteria voldoen:

1. Begrijpt de vereisten van het onderzoek en geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voordat u studiegerelateerde procedures ondergaat
2. Betrokkene is tussen de 18 en 85 jaar oud, inclusief
3. Heeft een goede veneuze toegang, zoals vastgesteld door de onderzoeker tijdens de screening
4. Kan 15 minuten plat liggen met de armen boven het hoofd en 15 seconden de adem inhouden
5. Weegt tot 450 kg

Uitsluitingscriteria

Proefpersonen worden uitgesloten van het onderzoek als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

1. Is zwanger (zoals bepaald door een urine-zwangerschapstest op het moment van toestemming)
2. Heeft een significante cardiovasculaire, respiratoire, lever-, gastro-intestinale, hematologische, neurologische, psychiatrische of andere ziekte die de doelstellingen van het onderzoek kan verstoren en/of veiligheidsproblemen kan opleveren;
3. Heeft aanwijzingen voor matige tot ernstige nierinsufficiëntie of nierfalen (gedefinieerd als een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <60 ml/minuut)
4. Heeft een allergie voor jodiumhoudende CT of ander medisch intraveneus contrastmateriaal
5. Weegt meer dan 450 pond, wat zou resulteren in het onvermogen om op CT te worden gescand
6. Geeft borstvoeding
7. Is een vrouw in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie met dubbele bescherming gebruikt

Vervanging van proefpersonen Voor deze studie zijn 24 evalueerbare proefpersonen gepland. Voor het doel van dit onderzoek zijn "beoordeelbare" proefpersonen degenen die met succes zijn geïnjecteerd met de volledige dosis intraveneus testartikel. Niet-beoordeelbare onderwerpen kunnen na overleg tussen de hoofdonderzoeker en Nextrast worden vervangen.

PROCEDURESSCHEMA

Studiebezoeken Er zijn 4 geplande bezoeken aan de kliniek en 1 gepland vervolgtelefoongesprek voor dit onderzoek. Extra bezoeken kunnen nodig zijn als follow-up voor een bijwerking nodig is of als screening niet in één bezoek kan plaatsvinden. Onderzoekers moeten bezoeken plannen binnen de in het protocol gespecificeerde tijdlijnen, tenzij ze toestemming krijgen van Nextrast of onvoorziene gebeurtenissen de proefpersoon ervan weerhouden hieraan te voldoen.

Alle onderzoeksprocedures moeten worden vastgelegd in de brondocumentatie (primair voorkomen van een dossier) die door de klinische locatie wordt bijgehouden.

Geïnformeerde toestemming Voorafgaand aan het uitvoeren van studiegerelateerde activiteiten onder dit protocol, inclusief screeningstests en beoordelingen, moet schriftelijke geïnformeerde toestemming bij de door de IRB goedgekeurde ICF van de proefpersoon worden verkregen in overeenstemming met de lokale praktijk en regelgeving.

Een kopie van de ICF, ondertekend en gedateerd door de proefpersoon, moet aan de proefpersoon worden gegeven en gedocumenteerd in de brondocumentatie van de proefpersoon. Het origineel ondertekende toestemmingsformulier wordt bij de onderzoeksdossiers bewaard

Screeningsbezoek (dagen -30 tot 0):

Zodra geïnformeerde toestemming is verkregen, worden de volgende beoordelingen uitgevoerd om vast te stellen of een proefpersoon in aanmerking komt voor het onderzoek. Let op: in gevallen waarin proefpersonen toestemming hebben gegeven voor algemene pre-screening op de locatie, kunnen sommige van deze beoordelingen worden uitgevoerd via kaartonderzoek.

Indien mogelijk moeten de beoordelingen in de hier vermelde volgorde worden uitgevoerd om de eisen van monsterafname en ECG te vermijden voordat de proefpersoon aan de basisvereisten voor toelating voldoet.

• Herziening van deelnamevereisten - in- en uitsluitingscriteria
• Verzameling van demografische informatie en medische geschiedenis, inclusief beoordeling van eerdere en lopende medicatie (ingenomen in de afgelopen 30 dagen)
• Beperkt lichamelijk onderzoek
• Meting van vitale functies (bloeddruk, hartslag, ademhalingsfrequentie en orale temperatuur)
• Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, urinemonster voor zwangerschapstest Zodra de geschiktheid is vastgesteld, worden de proefpersonen ingepland voor hun bezoek op dag 1

Dag 1 Bezoek: Dosering en beeldvorming

De proefpersonen krijgen de opdracht om vroeg in de ochtend naar de klinische onderzoekseenheid te komen. De volgende beoordelingen moeten in de aangegeven volgorde worden uitgevoerd:

1. Pre-dosis: Kan tot 2 uur vóór aanvang van de dosering plaatsvinden

   • Controleer of u in aanmerking komt en update de medische geschiedenis indien nodig
   • Voer een ECG met 12 afleidingen uit
   • Neem vitale functies (BP, PR, RR, temperatuur)
   • Bloed- en urinemonsters verkrijgen voor klinische laboratoriumtests
   • Verkrijg bloed- en urinemonsters voor PK
   • Plaats een veneuze katheter in de arm (minimaal 20 g)

2. IV dosistoediening:

   o Toegediend via een veneuze katheter in de arm

3. Na dosering: Ongeveer 4 uur na de dosis

   • Voer een ECG met 12 afleidingen uit
   • Neem vitale functies (BP, PR, RR, temperatuur)
   • Bloed- en urinemonsters verkrijgen voor klinische laboratoriumtests
   • Voor proefpersonen in de PK-subgroep: verkrijg bloed- en urinemonsters voor PK
   • Vraag proefpersonen naar mogelijke bijwerkingen. De proefpersoon kan uit de kliniek worden ontslagen met instructies om de volgende dag terug te komen voor het bezoek op dag 2. De proefpersonen moeten eraan worden herinnerd eventuele veranderingen in hun gezondheid te noteren, die door de onderzoeker tijdens het bezoek op dag 2 zullen worden beoordeeld.

Bezoek op dag 2: follow-up in de kliniek of vroegtijdige beëindiging

De volgende beoordelingen zijn bij dit bezoek inbegrepen en kunnen ook worden uitgevoerd als een proefpersoon zich voortijdig terugtrekt uit het onderzoek:

• Beperkt lichamelijk onderzoek
• ECG met 12 afleidingen
• Vitale functies (BP, PR, RR, temperatuur)
• Bloed- en urinemonsters verkrijgen voor klinische laboratoriumtests
• Voor proefpersonen in de PK-subgroep: verkrijg bloed- en urinemonsters voor PK
• Vraag proefpersonen naar mogelijke bijwerkingen. Als de onderzoeker geen verdere zorgen heeft die medische aandacht of follow-up vereisen, kan de proefpersoon uit de kliniek worden ontslagen met een herinnering dat hij of zij op dag 7 moet terugkeren.

Dag 7 Bezoek: follow-up in de kliniek of vroegtijdige beëindiging

De volgende beoordelingen zijn bij dit bezoek inbegrepen en kunnen ook worden uitgevoerd als een proefpersoon zich voortijdig terugtrekt uit het onderzoek:

• Beperkt lichamelijk onderzoek
• ECG met 12 afleidingen
• Vitale functies (BP, PR, RR, temperatuur)
• Bloed- en urinemonsters verkrijgen voor klinische laboratoriumtests
• Vraag de proefpersoon naar mogelijke bijwerkingen. Als de onderzoeker geen verdere zorgen heeft die medische aandacht of follow-up vereisen, kan de proefpersoon uit de kliniek worden ontslagen met een herinnering dat hij/zij op dag 15 +/- 2 dagen een telefoontje van de kliniek zal ontvangen. om te informeren naar eventuele veranderingen in hun gezondheid sinds dit vervolgbezoek.

Dag 15 ± 2: Telefonische follow-up Elke proefpersoon die het onderzoek tijdens het bezoek op dag 7 heeft voltooid, wordt op dag 15 +/- 2 dagen gebeld door een lid van het studiepersoneel ter plaatse. Het doel van de oproep is om te bepalen of er nieuwe gezondheidsproblemen zijn ontstaan ​​die mogelijk vervolgonderzoek in de kliniek door de onderzoeker of aangewezen persoon vereisen. Nieuwe gezondheidsproblemen die door de proefpersoon worden gemeld, moeten worden beoordeeld door de onderzoeker, die zal bepalen of deze al dan niet een nieuwe bijwerking vormen. De beller moet ook vaststellen of eventuele bijwerkingen die op het moment van het bezoek op dag 7 aan de gang waren, zijn opgelost. Als dit niet het geval is, moet de onderzoeker op de hoogte worden gesteld en moet worden besloten of er al dan niet meer follow-up nodig is.

PROCEDURES VOOR VROEGE STOPZETTING/INTREKKING Het gehele onderzoek kan naar goeddunken van Nextrast worden stopgezet. In deze omstandigheden zal de onderzoeker een laatste bezoek regelen voor de proefpersonen die dag 2 of 7 nog niet hebben bereikt, en een vervolgtelefoongesprek voor de proefpersonen die het bezoek op dag 7 hebben voltooid, maar niet het telefoongesprek op dag 15.

Het staat proefpersonen vrij om zich op elk moment, om welke reden dan ook en zonder vooroordelen terug te trekken uit de deelname aan het onderzoek.

De deelname van een individuele proefpersoon aan het onderzoek kan in de volgende omstandigheden worden beëindigd:

1. Intrekking van geïnformeerde toestemming door de proefpersoon
2. Onvermogen om de dosering met het IV-contrast te voltooien

3. Elke gebeurtenis die, naar de mening van de onderzoeker, voortzetting van de deelname in strijd maakt met de belangen van de proefpersoon.

   Als een onderzoeker een proefpersoon uit het onderzoek verwijdert, of als een proefpersoon verdere deelname aan het onderzoek weigert, wordt er zo snel mogelijk een bezoek voor vroegtijdige stopzetting uitgevoerd, bestaande uit de beoordelingen die vereist zijn voor het bezoek op dag 2 of dag 7. Het is de verantwoordelijkheid van de onderzoeker om ervoor te zorgen dat alle teruggetrokken proefpersonen passende follow-up en medische zorg krijgen, indien nodig.

   VEILIGHEIDSBEOORDELING

   Beoordeling van de veiligheid:

   De veiligheid wordt beoordeeld door het registreren van bijwerkingen, vitale functies, veranderingen in het lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen ECG’s en de volgende klinische laboratoriumtests:

   Hematologie

   • Hemoglobine (Hgb)
   • Hematocriet (Hct)
   • Aantal bloedplaatjes
   • Aantal rode bloedcellen
   • Aantal witte bloedcellen met differentieel

   Scheikunde

   • Bloedureumstikstof (BUN)
   • Creatinine
   • Totaal bilirubine
   • Alkalische fosfatase
   • Aspartaattransaminase (AST)
   • Alaninetransaminase (ALT)
   • Gamma-glutamyltransferase (GGT)
   • Melkzuurdehydrogenase (LDH)
   • Glucose
   • Albumine
   • Totaal eiwit
   • Bicarbonaat
   • Fosfaat
   • Natrium
   • Potassium
   • Chloride
   • Calcium
   • Totaal cholesterol
   • Uraat

   Urineonderzoek

   • pH
   • Soortelijk gewicht
   • Eiwit
   • Glucose
   • Ketonen
   • Bilirubine
   • Bloed
   • Nitrieten
   • Leukocyten
   • Urobilinogeen
   • Microscopische urineanalyse

   Bijwerkingen Het opvragen en registreren van bijwerkingen begint onmiddellijk na de dosering van het onderzoeksproduct (Z100 IV-contrast) en omvat alleen voorvallen tijdens de behandeling (die tijdens de behandeling optreden). Alle veranderingen in de gezondheid van een proefpersoon die optreden tussen de ondertekening van de geïnformeerde toestemming en de dosering, worden geregistreerd als updates van de medische geschiedenis van de proefpersoon.

   De proefpersonen krijgen de opdracht om tijdens het onderzoek bijwerkingen te melden en het personeel zal gedurende het onderzoek vragen stellen aan de proefpersonen over bijwerkingen. De onderzoeker (en/of aangewezen persoon) moet alle gemelde bijwerkingen documenteren vanaf het moment van toediening tot en met het einde van het telefoongesprek op dag 15. Elke proefpersoon die vanwege een bijwerking uit het onderzoek wordt teruggetrokken, moet worden gevolgd totdat de gebeurtenis is verdwenen of gestabiliseerd of 15 dagen na de laatste dosis. De onderzoeker zal de beschikbare vervolginformatie over de brondocumentatie en CRF van de proefpersoon documenteren.

   Definitie van een bijwerking OPMERKING: De onderzoekersbrochure bevat veiligheidsinformatie voor Z100 verkregen uit preklinische onderzoeken. Een bijwerking (ook wel een ongunstige ervaring genoemd) kan elk ongunstig en onbedoeld teken zijn (bijvoorbeeld een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom, of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een medicijn en impliceert geen enkel oordeel over de causaliteit. Bij elk gebruik van het geneesmiddel kan een bijwerking optreden (bijvoorbeeld off-label gebruik, gebruik in combinatie met een ander geneesmiddel) en bij elke toedieningsweg, formulering of dosis, inclusief een overdosis.

   Bijwerkingen zijn NIET:

   • Medische of chirurgische ingrepen (bijv. chirurgie, endoscopie, tandextractie, transfusie). De voorwaarde die tot de procedure leidt, is de AE.
   • Situaties waarin zich geen ongewenst medisch voorval heeft voorgedaan (bijvoorbeeld ziekenhuisopname voor een electieve operatie, sociale en/of gewone opnames).
   • Verergering van de symptomen geassocieerd met de verwachte achteruitgang van de ziekte die met CT wordt bestudeerd.

   Evaluatie en rapportage van bijwerkingen Alle bijwerkingen (d.w.z. een nieuwe gebeurtenis of een verergering van een reeds bestaande aandoening) die optreden na toediening van NX9 en tot 14 dagen na de dosering moeten worden geregistreerd als een bijwerkingen of SAE (indien van toepassing), op het eCRF- en SAE-formulier voor bijwerkingen, indien van toepassing. De onderzoeker moet alle bijwerkingen volgen totdat de bijwerking verdwijnt, of totdat de onderzoeker en/of de medische monitor vaststellen dat de gebeurtenis chronisch of klinisch stabiel is. Als een AE aan het einde van het onderzoek onopgelost blijft, zullen de onderzoeker en de arts

   De monitor zal een klinische beoordeling maken om te bepalen of voortgezette follow-up van de bijwerking gerechtvaardigd is. Alle proefpersonen die ten minste één keer zijn blootgesteld aan de onderzoekstherapie zullen worden beoordeeld op de veiligheid van de onderzoeksbehandeling.

   De onderzoeker moet proberen een diagnose van de gebeurtenis vast te stellen op basis van tekenen, symptomen en/of andere klinische informatie. In dergelijke gevallen moet de diagnose worden gedocumenteerd als de bijwerking en niet als de individuele tekenen/symptomen.

   Alle bijwerkingen moeten onmiddellijk worden gedocumenteerd op de eCRF voor bijwerkingen en worden beoordeeld door de onderzoeker. Details van de gebeurtenis moeten de data van het begin en het einde, de ernst, de relatie met het onderzoeksgeneesmiddel, de ernst en de vraag of de gebeurtenis ertoe heeft geleid dat de proefpersoon zich terugtrok uit het onderzoek, het resultaat en de timing met betrekking tot de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel omvatten.

   Ernst: De ernst moet als volgt worden geclassificeerd en geregistreerd:

   • Mild: Bewust van de gebeurtenis, maar gemakkelijk te verdragen
   • Matig: ongemak genoeg om interferentie met de gebruikelijke activiteit te veroorzaken
   • Ernstig: Onvermogen om de gebruikelijke activiteiten uit te voeren, invaliderend, vereist medische tussenkomst

   Relatie: De relatie tussen de bijwerking en het onderzoeksgeneesmiddel wordt bepaald door de hoofdonderzoeker en beoordeeld aan de hand van de volgende definities:

   • Gerelateerd: Er is een duidelijke tijdelijke relatie tussen het begin van de gebeurtenis en de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Er is een bekende reactie op een middel of chemische groep of voorspeld door bekende farmacologie. De gebeurtenis kan niet worden verklaard door de klinische toestand van de patiënt of andere factoren.
   • Niet gerelateerd: Er zijn aanwijzingen dat de bijwerking een andere etiologie heeft dan het onderzoeksgeneesmiddel (bijvoorbeeld een reeds bestaande aandoening, onderliggende ziekte, bijkomende ziekte of gelijktijdige medicatie).

   Deze criteria moeten, naast een goed klinisch oordeel, worden gebruikt als leidraad voor het bepalen van de causale beoordeling. Als men van mening is dat de gebeurtenis geen verband houdt met de studiemedicatie, moet een alternatieve verklaring worden gegeven.

   Ernstige bijwerkingen (SAE's) Alle SAE's zoals hieronder gedefinieerd en die optreden na de eerste dosis Z100 en tot 15 dagen na de dosis, moeten aan Nextrast worden gemeld zodra de locatie hiervan op de hoogte wordt gesteld. Alle SAE's die meer dan 15 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel optreden en die op zijn minst mogelijk verband houden met het geneesmiddel, moeten ook worden gerapporteerd.

   Een SAE is een AE uit dit onderzoek die resulteert in een van de volgende uitkomsten:

   • Dood
   • Levensbedreigende situatie (proefpersoon loopt onmiddellijk risico op overlijden)
   • Ziekenhuisopname of verlenging van een bestaande ziekenhuisopname
   • Aanhoudende of aanzienlijke handicap/ongeschiktheid
   • Congenitale afwijking/geboorteafwijking bij het nageslacht van een proefpersoon die het onderzoeksgeneesmiddel heeft gekregen

   OPMERKING: Belangrijke medische gebeurtenissen die mogelijk niet tot de dood leiden, onmiddellijk levensbedreigend zijn of ziekenhuisopname vereisen, kunnen als een SAE worden beschouwd als ze, op basis van passend medisch oordeel, de patiënt in gevaar kunnen brengen en mogelijk medische of chirurgische interventie vereisen om een ​​SAE te voorkomen. van de in deze definitie genoemde uitkomsten.

   Een levensbedreigende bijwerking wordt gedefinieerd als elke ongunstige ervaring die de proefpersoon in het zicht van de onderzoeker plaatst, met een onmiddellijk risico op overlijden als gevolg van de gebeurtenis zoals deze zich heeft voorgedaan. Dit omvat niet een gebeurtenis die tot de dood had kunnen leiden, als deze zich in een grotere ernst had voorgedaan.

   "Intramurale ziekenhuisopname" betekent dat de patiënt om medische redenen formeel voor langere tijd in een ziekenhuis is opgenomen. Presentatie en zorg op een afdeling spoedeisende hulp vormen niet noodzakelijkerwijs een SAE. Complicaties die optreden tijdens een ziekenhuisopname zijn bijwerkingen. Als een complicatie de ziekenhuisopname verlengt, is er sprake van een SAE.

   Alle sterfgevallen, ongeacht de oorzaak, moeten worden gerapporteerd voor proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen (binnen 28 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel). De SAE-term moet de gebeurtenis weerspiegelen die tot de dood leidt, waarbij 'dood' als uitkomst wordt geregistreerd

   Klinische laboratoriumafwijkingen en andere abnormale beoordelingen Laboratoriumafwijkingen worden doorgaans niet als bijwerkingen geregistreerd, tenzij de arts van de locatie deze als klinisch significant beschouwt. Een abnormaal laboratoriumresultaat wordt als een bijwerking beschouwd als het klinische tekenen of symptomen veroorzaakt, als de afwijking van een zodanige omvang is dat actieve behandeling vereist is (bijv. stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel, dosisaanpassing) of wanneer de gebeurtenis behandeling of een andere therapeutische interventie vereist (bijv. ijzersupplementen, bloedtransfusies, enz.).

   De onderzoeker zal, indien mogelijk, de relatie tussen elk significant abnormaal resultaat en de protocolbehandeling en de klinische toestand evalueren. Alle klinisch significante abnormale laboratoriumresultaten zullen worden gevolgd totdat ze weer normaal zijn of gestabiliseerd zijn.

   Veiligheidsbeoordelingen die bijzonder zorgwekkend zijn:

   Hoewel de veiligheidsbeoordelingen open zullen zijn, zal bijzondere aandacht worden besteed aan mogelijke allergische reacties, nierbeschadiging en extravasatie van contrastmateriaal. Deze zorg komt voort uit het feit dat deze bijwerkingen in verband zijn gebracht met intraveneus contrastmateriaal. De monitoring van deze bijwerkingen zal als volgt zijn:

   i) Allergie. Proefpersonen zullen worden gecontroleerd tijdens de injectie van het intraveneuze middel, op het moment van de procedure, wanneer ze weggaan, en daarna via de telefoon/vervolgbezoek.

   ii) Nierletsel. De proefpersonen zullen worden gecontroleerd door middel van serieel serumcreatinine- en urineonderzoek, inclusief 1 en 7 dagen na injectie van het contrastmateriaal, en daarna telefonisch/vervolgbezoek. Alle patiënten die hematurie, oligurie, zwelling van de benen of andere symptomen melden die verband kunnen houden met nierinsufficiëntie, zullen worden gevraagd om terug te keren naar het onderzoekspersoneel voor verder onderzoek.

   iii) Subcutane extravasatie van contrastmateriaal. Proefpersonen zullen tijdens en onmiddellijk na injectie van het intraveneuze contrastmiddel worden gecontroleerd op tekenen van lokale extravasatie van contrastmateriaal. Als er een vermoeden bestaat van extravasatie van contrastmateriaal, wordt dat lichaamsdeel gemasseerd, behandeld met een koud kompres en omhoog gebracht. Het lichaamsdeel en de distale arm en vingers worden gecontroleerd op pijn, gevoelloosheid en kracht. Als er bezorgdheid bestaat over het compartimentsyndroom, wordt de patiënt overgebracht naar de afdeling spoedeisende hulp om te worden gecontroleerd op verhoogde compartimentdruk en wordt hij beoordeeld tijdens een eerste consultatie voor plastische chirurgie.

   STATISTISCHE METHODEN

   STATISTISCHE METHODEN

   Algemene overwegingen Alle kwantitatieve eindpunten zullen worden samengevat met behulp van beschrijvende statistieken (n, gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan, 25e kwartiel, 75e kwartiel, minimum- en maximumwaarden). Alle kwalitatieve eindpunten worden samengevat door het aantal proefpersonen dat aan het eindpunt voldoet en het percentage proefpersonen uit de betreffende populatie. De noemer wordt indien nodig weergegeven.

   Waar nodig zullen statistische gevolgtrekkingen worden uitgevoerd. Er zullen alleen dubbelzijdige tests met een α=0,05 worden gebruikt.

   Analysepopulaties

   De volgende analysepopulaties zijn gepland:

   • Veiligheidspopulatie: alle proefpersonen die een toediening van NX9-contrast krijgen.

   Dispositie van proefpersonen en demografische gegevens Het aantal gescreende en behandelde proefpersonen zal worden samengevat. De noemer voor de berekening van de percentages zal afkomstig zijn van het aantal behandelde proefpersonen.

   De volgende categorieën worden ook samengevat voor de onderwerpbepaling:

   • De studie afgerond
   • Voortijdig stopgezet uit het onderzoek en de reden voor stopzetting De demografische gegevens van de proefpersonen zullen worden samengevat voor alle proefpersonen in de veiligheidspopulatie. Naast demografische kenmerken zullen passende basiskenmerken worden opgenomen. Er zullen geen statistische tests worden uitgevoerd. Aanvullende details zullen worden verstrekt in het Statistisch Analyseplan (SAP).

   Veiligheidseindpunten De veiligheid zal worden geëvalueerd door beoordeling van klinische laboratoriumtests, PE, ECG en metingen van vitale functies op verschillende tijdstippen tijdens het onderzoek, en door de documentatie van bijwerkingen. Alle veiligheidsgegevens verzameld tijdens of na toediening van NX9-contrast zullen worden samengevat.

   Alle gegevens die tijdens het onderzoek worden verzameld, worden opgenomen in de gegevenslijsten.

   Bijwerkingen Bijwerkingen worden samengevat volgens de systeem/orgaanklasse en voorkeursterm van de Medical Dictionary for Regulatory Activity (MedDRA). In de samenvattingen worden alle onderwerpen uit de veiligheidsanalyseset opgenomen. Gebeurtenissen worden samengevat op basis van de aanvangsdatum van de gebeurtenis. Een tijdens de behandeling optredende bijwerking (TEAE) wordt gedefinieerd als elke bijwerking die begint op of na de datum van toediening van NX9-contrast.

   Er zal een algemeen overzicht van de TEAE's worden verstrekt. Er worden samenvattingen (aantal en percentage proefpersonen) van TEAE's (per systeemorgaanklasse en voorkeursterm) verstrekt:

   • TEAE's
   • Behandelingsgerelateerde TEAE's
   • TEAE's die leiden tot stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel
   • Serieuze TEAE's
   • Behandelingsgerelateerde ernstige TEAE's

   Er zullen geen statistische tests worden uitgevoerd. Alle tijdens het onderzoek verzamelde bijwerkingen zullen in de gegevenslijsten worden gepresenteerd. Bovendien wordt er een lijst verstrekt voor eventuele bijwerkingen die tot de dood leiden.

   Klinische laboratoriumgegevens Samenvattingen van klinische laboratoriumresultaten en veranderingen ten opzichte van de basislijn zullen per bezoek worden uitgevoerd met behulp van beschrijvende statistieken. In deze samenvattingen worden alle onderwerpen uit de veiligheidspopulatie opgenomen. Er zullen geen statistische tests worden uitgevoerd.

   Andere veiligheidsevaluaties Individuele gegevens over de bevindingen van lichamelijk onderzoek, eerdere en gelijktijdige medicatie en medische geschiedenis zullen worden verstrekt. ECG's met twaalf afleidingen en metingen van de vitale functies worden per onderwerp weergegeven en, indien van toepassing, samengevat op basis van de incidentie van gebeurtenissen/afwijkingen of beschrijvende statistieken. Er zullen geen statistische tests worden uitgevoerd.

   CRITERIA VOOR BEËINDIGING VAN HET STUDIE De onderzoeker heeft het recht om het onderzoek te beëindigen in het belang van de veiligheid en het welzijn van de proefpersoon, in overleg met Nextrast, Inc. Nextrast, Inc. behoudt zich het recht voor om het onderzoek op elk moment te beëindigen of aan te passen om administratieve redenen of bij voortzetting van het protocol zou een potentieel veiligheidsrisico voor de proefpersonen met zich meebrengen.

   VERBODEN EN BEPERKINGEN

   Proefpersonen moeten bereid zijn zich gedurende de gehele duur van het onderzoek aan de volgende verboden en beperkingen te houden:

   • Geen alcoholgebruik of voedsel dat alcohol bevat,
   • Geen toediening van voorgeschreven medicijnen,

   CRITERIA VOOR HET TERUGTREKKEN VAN ONDERWERPEN Proefpersonen worden geïnformeerd dat zij het recht hebben om zich op elk moment en om welke reden dan ook uit het onderzoek terug te trekken, zonder afbreuk te doen aan hun medische zorg. De onderzoeker heeft ook het recht om proefpersonen uit het onderzoek terug te trekken als dit in het beste belang van de proefpersoon is, of als de proefpersoon een bijwerking ervaart die voortijdige terugtrekking rechtvaardigt.

   Proefpersonen kunnen uit het onderzoek worden teruggetrokken als zij:

   • In strijd met het protocol aan het onderzoek zijn begonnen
   • Gebruik of vereist het gebruik van verboden gelijktijdige medicatie(s)
   • Zijn niet in overeenstemming met de studieprocedures
   • Ervaar een AE die voortijdige terugtrekking rechtvaardigt

   Alle behandelde personen moeten worden gevolgd volgens het bovenstaande procedureschema. Bij alle proefpersonen, zelfs bij degenen die voortijdig zijn gestopt, moeten, indien mogelijk, alle evaluaties voor het eindbezoek worden uitgevoerd. Alle procedures en de uiteindelijke beslissing van de proefpersoon moeten worden gedocumenteerd in het casusrapportformulier (CRF). Voor alle proefpersonen die zich voortijdig terugtrekken, zal de onderzoeker een van de volgende redenen voor terugtrekking vermelden op het klinisch onderzoeksformulier:

   • Dood
   • Verloren voor vervolg
   • Bijwerking
   • Niet-naleving van het onderzoeksgeneesmiddel
   • Beslissing van de arts
   • Zwangerschap
   • Protocolschending
   • Beëindiging van het onderzoek door sponsor
   • Intrekking van toestemming

   Elke proefpersoon die stopt met het onderzoek vanwege een bijwerking, zal nauwlettend worden gevolgd tot het verdwijnen of stabiliseren van de bijwerking of tot 30 dagen na de laatste dosis, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. De onderzoeker moet de reden voor stopzetting documenteren in de brondocumentatie en het CRF.

   In het geval dat een proefpersoon de toestemming voor deelname aan het onderzoek intrekt, moet de vroegtijdige intrekking door de onderzoeker (of aangewezen persoon) worden gedocumenteerd op de juiste CRF-pagina's en brondocumenten, zodra deze wordt bevestigd.

   Bezoek voor vroegtijdige terugtrekking:

   Zoals hierboven uiteengezet, moet de proefpersoon, indien mogelijk, in het geval dat een proefpersoon de deelname aan het onderzoek op enig moment voorafgaand aan het laatste telefoongesprek aan het einde van het onderzoek beëindigt, alle vervolgbeoordelingen voltooien, zoals beschreven voor Dag 2. stopzetting moet volledig worden gedocumenteerd in de brondocumentatie van de proefpersoon en in het klinische onderzoeksformulier.

   BLINDING Dit onderzoek is een dubbelblind onderzoek, wat betekent dat de proefpersonen en onderzoekers niet weten of de proefpersonen het actieve onderzoeksproduct of het placebo-onderzoeksproduct krijgen toegediend. Deze dubbelblinde aanpak zorgt voor objectiviteit bij beoordelingen. De apotheker of aangewezen persoon van de klinische locatie zal optreden als houder van de randomisatie en zal op de dag van toediening zowel het actieve geneesmiddel als de placebo afleveren volgens het randomisatieschema.

   Randomisatiegegevens worden strikt vertrouwelijk gehouden en zijn alleen toegankelijk voor geautoriseerd personeel. Er zullen noodcodes beschikbaar zijn voor de apotheek die de toewijzing van de behandelingsgroep voor een specifiek onderzoeksonderwerp onthullen. Deze codes kunnen tijdens het onderzoek alleen worden geopend als het welzijn van de proefpersoon kennis vereist van de behandelopdracht van het onderwerp. Als de onderzoeker besluit dat deblindering gerechtvaardigd is, moet de onderzoeker alles in het werk stellen om contact op te nemen met de Nextrast (medische monitor of vertegenwoordiger) voordat de behandelingsopdracht van een proefpersoon wordt gedeblindeerd. Wanneer de behandelopdracht van een proefpersoon wordt gedeblindeerd, moet Nextrast, Inc. onmiddellijk op de hoogte worden gesteld.

   De drugsblindheid van het onderzoek mag niet worden doorbroken door de PI, tenzij informatie over het onderzoeksmedicijn noodzakelijk is voor de medische behandeling van de proefpersoon. Alle onderzoeksbeoordelingen en causaliteit moeten indien mogelijk worden uitgevoerd voordat de blindering wordt opgeheven. In het geval van een medisch noodgeval moet, indien mogelijk, contact worden opgenomen met de MM of de aangewezen persoon voordat de blind voor het onderzoeksgeneesmiddel wordt verbroken om de noodzaak van deblindering te bespreken. De sponsor moet zo snel mogelijk op de hoogte worden gesteld als de blinde onderzoeksmedicijn kapot is.

   De onderzoeksgeneesmiddelblindering mag niet worden doorbroken door de PI, tenzij informatie over het onderzoeksgeneesmiddel noodzakelijk is voor de medische behandeling van de proefpersoon. Alle onderzoeksbeoordelingen en causaliteit moeten indien mogelijk worden uitgevoerd voordat de blindering wordt opgeheven. In het geval van een medisch noodgeval moet, indien mogelijk, contact worden opgenomen met de medische monitor of een aangewezen persoon voordat de blind voor het onderzoeksmedicijn wordt verbroken om de noodzaak van deblindering te bespreken. De sponsor moet zo snel mogelijk op de hoogte worden gesteld als de blinde onderzoeksmedicijn kapot is. De blinde van de proefpersoon kan alleen worden verbroken als de hoofdonderzoeker dit noodzakelijk acht voor de veiligheid van de proefpersoon en bij voorkeur na overleg met de medische monitor van Nextrast, Inc. Het blinddoek kan worden verbroken voor een individuele proefpersoon die tijdens de behandeling voldoet aan de criteria voor het stoppen van de dosisescalatie