Estudo de segurança de fase 1 do Z100 em voluntários saudáveis

Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupo paralelo, de escalonamento de dose em indivíduos saudáveis ​​para avaliar a segurança do material de contraste de imagem médica intravenoso Z100.

O desenvolvimento de um novo agente de contraste clínico intravenoso para TC proporcionaria valor diagnóstico para TC, particularmente para pacientes incapazes de tolerar os agentes existentes. O estudo atual será o primeiro teste em humanos de um novo material de contraste Z100 com excelente sinal e segurança em testes pré-clínicos.

Dados de segurança pré-clínica de apoio

O Z100 tem sido objeto de pesquisas substanciais in vivo e de segurança. Mostramos que a eliminação renal de Z100 e a baixa retenção em outros órgãos são comparáveis ​​às dos atuais agentes de contraste para TC. Z100 é bem tolerado, tendo sido administrado a ratos na dose de 3.000 mg/kg, e repetidamente em coelhos e porcos na dose de 400-540 mg/kg. Z100 mostrou aumento mínimo e transitório em apenas um marcador de estresse renal urinário (lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos, NGAL) após injeção intravenosa de 1.500 mg/kg em ratos, mas nenhuma evidência histopatológica de lesão renal foi observada. O hemograma e a química clínica dos ratos que receberam Z100 a 1.500 e 3.000 mg/kg permaneceram inalterados em relação aos controles. Contagens sanguíneas e medições de química clínica de coelhos e suínos também não mostraram efeitos adversos, embora esses estudos tenham sido focados em imagens, onde a segurança não era um desfecho. A injeção peritoneal de Z100 a 500 mg/kg em ratos mostrou rápida depuração na tomografia computadorizada no dia 2, sem toxicidade observável. Os testes de boas práticas laboratoriais do Z100 em ratos e cães não mostraram toxicidade referente ao Z100.

PLANO DE INVESTIGAÇÃO

DESENHO GERAL DO ESTUDO

Este é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupo paralelo, de escalonamento de dose em indivíduos saudáveis ​​para avaliar a segurança do material de contraste intravenoso Z100 CT.

Este primeiro ensaio clínico de fase 1 em humanos testará a segurança de doses crescentes de Z100, que demonstrou alta segurança e eficácia como agente de contraste intravenoso em extensos testes pré-clínicos.

Os sujeitos deste estudo serão voluntários adultos saudáveis, incluindo indivíduos obesos, mas saudáveis, com até 450 libras. Os assuntos serão recrutados e designados aleatoriamente para coorte e artigo de teste.

Um total de 24 indivíduos serão avaliados com 18 indivíduos randomizados para receber medicamento ativo e 6 indivíduos randomizados para receber controle de placebo de forma duplo-cega. Um total de três coortes de 8 indivíduos serão inscritos. Os primeiros indivíduos da coorte receberão uma dose baixa. Uma revisão dos dados de segurança de todos os 8 indivíduos será realizada. Se menos de 2 indivíduos apresentarem eventos adversos graves, a segunda coorte será inscrita. Uma revisão dos dados de segurança desses 8 indivíduos será então revisada e, se menos de 2 indivíduos apresentarem eventos adversos graves, a última coorte será inscrita. Esta última coorte receberá uma dose elevada do artigo de teste intravenoso. Para cada coorte, seis indivíduos serão randomizados para receber Z100 e dois para placebo.

O estudo será realizado em um centro clínico dedicado de Fase 1. Um centro clínico dedicado de Fase 1 é desejável devido aos testes especializados e ao recrutamento de sujeitos necessários e à necessidade de adesão estrita aos procedimentos do manual de estudo. As boas práticas clínicas serão enfatizadas e documentadas para todos os aspectos deste ensaio.

PRODUTO INVESTIGACIONAL - CONTRASTE INJETÁVEL

Produto investigacional e descrição do placebo Z100 será administrado como uma formulação injetável. A formulação aquosa terá sido preparada como um fluido transparente engarrafado estéril. Um placebo salino de aparência semelhante será preparado.

Preparação do produto investigacional O frasco do agente será aberto na suíte de tomografia computadorizada e carregado manualmente na seringa injetora de tomografia computadorizada da mesma maneira que o material de contraste convencional para tomografia computadorizada, com cuidado para remover bolhas de gás. O volume de injeção é provavelmente de 2 mL por kg de peso corporal, mas pode ser aumentado para 5 mL por kg de peso corporal no grupo de dose alta. Em alguns indivíduos obesos, um volume de dose de 2 ou 4 mL por kg pode não ser alcançado devido a limitações do injetor de contraste. Nesses casos, será utilizada a dose máxima viável (o limite do injetor de potência, que é de 220 mL). Este ajuste e volume máximo de dose refletem a prática padrão em radiologia clínica.

Armazenamento e responsabilidade do produto experimental O produto experimental será armazenado em temperatura ambiente em uma área segura e trancada, sob a responsabilidade da farmácia da unidade de pesquisa clínica ou de seu designado. O Investigador ou Farmácia Investigacional deve manter registros precisos do recebimento de todos os medicamentos do estudo, incluindo data de recebimento, número do lote, quantidade recebida, condição da embalagem e disposição. Os registros de distribuição serão mantidos, incluindo a data e a quantidade do medicamento do estudo dispensado e a identidade do sujeito que recebe o medicamento do estudo.

Após a dosagem, todos os frascos vazios serão retidos até que a reconciliação com os registros de distribuição e envio seja concluída. Os frascos vazios podem então ser destruídos de acordo com a política da farmácia investigativa.

Após a reconciliação final (no final do estudo), o medicamento do estudo não utilizado pode ser destruído de acordo com as diretrizes do local ou devolvido à Nextrast, Inc.

Os rótulos de embalagem e rotulagem de produtos experimentais estarão de acordo com todos os requisitos regulatórios aplicáveis ​​para a rotulagem de ingredientes farmacêuticos ativos. Os rótulos conterão o nome do medicamento, número do protocolo, data de fabricação, condições de armazenamento e uma declaração de cautela de que o medicamento é apenas para uso em investigação clínica.

Métodos de Atribuição de Indivíduos a Grupos de Dose:

A atribuição de tratamento do sujeito será baseada em um esquema de randomização gerado por computador com uma proporção de 3:1 (ativo:placebo) para cada uma das três coortes de nível de medicamento. O medicamento do estudo será mantido cego por meio de um cronograma de randomização realizado pelo pessoal de randomização do farmacêutico na farmácia CRU.

POPULAÇÃO DO ASSUNTO

Critérios de inclusão

Para ser elegível para inscrição, o sujeito deve atender aos seguintes critérios:

1. Compreende os requisitos do estudo e fornece consentimento informado por escrito antes de se submeter a qualquer procedimento relacionado ao estudo
2. O sujeito tem entre 18 e 85 anos, inclusive
3. Tem bom acesso venoso conforme determinado pelo investigador na triagem
4. É capaz de ficar deitado com os braços acima da cabeça por 15 minutos e prender a respiração por 15 segundos
5. Pesa até 450 libras

Critérios de exclusão

Os indivíduos serão excluídos do estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Está grávida (conforme determinado por um teste de urina para gravidez no momento do consentimento)
2. Tem doenças cardiovasculares, respiratórias, hepáticas, gastrointestinais, hematológicas, neurológicas, psiquiátricas ou outras doenças significativas que possam interferir nos objetivos do estudo e/ou representar preocupações de segurança;
3. Tem evidência de insuficiência renal moderada a grave ou insuficiência renal (definida como uma taxa de filtração glomerular estimada <60 ml/minuto)
4. Tem alergia a tomografia computadorizada iodada ou outro material médico de contraste intravenoso
5. Pesa mais de 450 libras, o que resultaria na impossibilidade de ser digitalizado na tomografia computadorizada
6. Está amamentando
7. É uma mulher em idade fértil que não usa métodos anticoncepcionais de dupla proteção

Substituição de disciplinas Este estudo planeja inscrever 24 disciplinas avaliáveis. Para os fins deste estudo, os sujeitos "avaliáveis" são aqueles que são injetados com sucesso com a dose completa do artigo de teste intravenoso. Assuntos não avaliáveis ​​​​podem ser substituídos após discussão entre o Investigador Principal e o Nextrast.

CRONOGRAMA DE PROCEDIMENTOS

Visitas de estudo Existem 4 visitas clínicas planejadas e 1 telefonema de acompanhamento planejado para este estudo. Visitas adicionais podem ser necessárias se o acompanhamento de um evento adverso for necessário ou se a triagem não puder ser realizada em uma única visita. Os investigadores devem agendar visitas dentro dos prazos especificados pelo protocolo, a menos que recebam permissão da Nextrast ou eventos imprevisíveis impeçam o sujeito de cumprir.

Todos os procedimentos do estudo devem ser registrados na documentação fonte (ocorrência primária de um registro) mantida pelo centro clínico.

Consentimento informado Antes de realizar quaisquer atividades relacionadas ao estudo sob este protocolo, incluindo testes de triagem e avaliações, o consentimento informado por escrito com a CIF aprovada pelo IRB deve ser obtido do sujeito de acordo com as práticas e regulamentos locais.

Uma cópia do TCLE, assinada e datada pelo sujeito, deve ser entregue ao sujeito e documentada na documentação fonte do sujeito. O formulário de consentimento original assinado será retido com os registros do estudo

Visita de triagem (dias -30 a 0):

Assim que o consentimento informado for obtido, as seguintes avaliações serão feitas para estabelecer a elegibilidade do sujeito para o estudo. Observação: nos casos em que os sujeitos deram consentimento para a pré-triagem geral no local, algumas dessas avaliações podem ser feitas por meio de revisão de prontuários.

Quando possível, as avaliações devem ser feitas na ordem listada aqui para evitar as demandas de coleta de amostras e ECG antes de o sujeito passar nos requisitos básicos dos critérios de entrada.

• Revisão dos requisitos de elegibilidade – critérios de inclusão e exclusão
• Coleta de informações demográficas e histórico médico, incluindo revisão de medicamentos anteriores e em uso (tomados nos últimos 30 dias)
• Exame Físico Limitado
• Medição de sinais vitais (pressão arterial, pulsação, frequência respiratória e temperatura oral)
• Em mulheres com potencial para engravidar, amostra de urina para teste de gravidez Assim que a elegibilidade for estabelecida, os participantes serão agendados para a consulta do Dia 1

Visita do Dia 1: Dosagem e Imagens

Os indivíduos serão instruídos a chegar de manhã cedo à unidade de pesquisa clínica. As seguintes avaliações devem ser feitas na ordem indicada:

1. Pré-dose: Pode ser feita até 2 horas antes do início da dosagem

   • Revise a elegibilidade e atualize o histórico médico conforme necessário
   • Realizar ECG de 12 derivações
   • Tome sinais vitais (PA, PR, FR, temperatura)
   • Obter amostras de sangue e urina para exames laboratoriais clínicos
   • Obtenha amostras de sangue e urina para PK
   • Colocar cateter venoso no braço (pelo menos 20g)

2. Administração de Dose IV:

   o Administrado através de cateter venoso no braço

3. Pós-dosagem: Aproximadamente 4 horas após a dose

   • Realizar ECG de 12 derivações
   • Tome sinais vitais (PA, PR, FR, temperatura)
   • Obter amostras de sangue e urina para exames laboratoriais clínicos
   • Para indivíduos no subgrupo PK: obter amostras de sangue e urina para PK
   • Consultar assuntos para possíveis EAs O sujeito pode receber alta da clínica com instruções para retornar no dia seguinte para a visita do Dia 2. Os participantes devem ser lembrados de anotar quaisquer alterações em sua saúde que serão revisadas pelo investigador na visita do Dia 2.

Visita do dia 2: acompanhamento na clínica ou rescisão antecipada

As seguintes avaliações estão incluídas nesta visita e também podem ser feitas se um sujeito se retirar precocemente do estudo:

• Exame físico limitado
• ECG de 12 derivações
• Sinais vitais (PA, PR, FR, temperatura)
• Obter amostras de sangue e urina para exames laboratoriais clínicos
• Para indivíduos no subgrupo PK: obter amostras de sangue e urina para PK
• Consultar os sujeitos sobre possíveis EAs Se o investigador não tiver mais preocupações que exijam atenção médica ou acompanhamento, o sujeito pode ser liberado da clínica com um lembrete de que precisará retornar no Dia 7.

Visita do dia 7: Acompanhamento na clínica ou rescisão antecipada

As seguintes avaliações estão incluídas nesta visita e também podem ser feitas se um sujeito se retirar precocemente do estudo:

• Exame físico limitado
• ECG de 12 derivações
• Sinais vitais (PA, PR, FR, temperatura)
• Obter amostras de sangue e urina para exames laboratoriais clínicos
• Consultar os sujeitos sobre possíveis EAs Se o investigador não tiver mais preocupações que exijam atenção médica ou acompanhamento, o sujeito pode ser liberado da clínica com um lembrete de que receberá um telefonema da clínica no Dia 15 +/- 2 dias, para perguntar sobre quaisquer alterações em sua saúde desde esta consulta de acompanhamento.

Dia 15 ± 2: Acompanhamento por telefone Cada sujeito que completou o estudo até a visita do Dia 7 será chamado por um membro da equipe de estudo do local no Dia 15 +/- 2 dias. O objetivo da ligação é determinar se surgiu algum novo problema de saúde que possa exigir acompanhamento na clínica pelo investigador ou pessoa designada. Novos problemas de saúde relatados pelo sujeito devem ser revisados ​​pelo Investigador, que determinará se constituem ou não um novo evento adverso. O chamador também deve estabelecer se algum EA em andamento no momento da visita do Dia 7 foi resolvido. Caso contrário, o investigador deve ser informado e deve ser determinado se é necessário ou não mais acompanhamento.

PROCEDIMENTOS DE DESCONTINUAÇÃO/RETIRADA ANTECIPADA Todo o estudo pode ser interrompido a critério da Nextrast. Nessas circunstâncias, o investigador providenciará uma visita final para os sujeitos que não atingiram o Dia 2 ou 7 e um telefonema de acompanhamento para os sujeitos que completaram a visita do Dia 7, mas não o telefonema do Dia 15.

Os sujeitos são livres para desistir da participação no estudo a qualquer momento, por qualquer motivo e sem prejuízo.

A participação de um sujeito individual no estudo pode ser encerrada nas seguintes circunstâncias:

1. Retirada do consentimento informado pelo sujeito
2. Incapacidade de completar a dosagem com contraste IV

3. Qualquer ocorrência que, na opinião do Investigador, torne a participação continuada contrária aos melhores interesses do sujeito.

   Se um investigador remover um sujeito do estudo, ou se um sujeito recusar mais participação no estudo, uma Visita de Descontinuação Antecipada, consistindo nas avaliações exigidas na visita do Dia 2 ou 7, será concluída o mais rápido possível. Será responsabilidade do investigador garantir que todos os sujeitos retirados recebam acompanhamento e cuidados médicos adequados, se necessário.

   AVALIAÇÕES DE SEGURANÇA

   Avaliação de Segurança:

   A segurança será avaliada pelo registro de eventos adversos, sinais vitais, alterações no exame físico, ECGs de 12 derivações e os seguintes exames laboratoriais clínicos:

   Hematologia

   • Hemoglobina (Hgb)
   • Hematócrito (Hct)
   • Contagem de plaquetas
   • Contagem de glóbulos vermelhos
   • Contagem de glóbulos brancos com diferencial

   Química

   • Nitrogênio ureico no sangue (BUN)
   • Creatinina
   • Bilirrubina total
   • Fosfatase Alcalina
   • Aspartato transaminase (AST)
   • Alanina transaminase (ALT)
   • Gama-glutamil transferase (GGT)
   • Desidrogenase láctica (LDH)
   • Glicose
   • Albumina
   • Proteína total
   • Bicarbonato
   • Fosfato
   • Sódio
   • Potássio
   • Cloreto
   • Cálcio
   • Colesterol total
   • Urato

   Urinálise

   • pH
   • Gravidade específica
   • Proteína
   • Glicose
   • Cetonas
   • Bilirrubina
   • Sangue
   • Nitritos
   • Leucócitos
   • Urobilinogênio
   • Análise microscópica de urina

   Eventos adversos A solicitação e registro de eventos adversos começarão imediatamente após a dosagem do produto do estudo (contraste Z100 IV) e incluirão apenas eventos durante o tratamento (emergentes do tratamento). Quaisquer alterações na saúde de um sujeito que ocorram entre a assinatura do consentimento informado e a dosagem serão registradas como atualizações no histórico médico do sujeito.

   Os assuntos serão instruídos a relatar EAs durante o estudo e a equipe irá questionar os assuntos sobre EAs ao longo do estudo. O investigador (e/ou pessoa designada) deve documentar todos os EAs relatados desde o momento da dosagem até a conclusão da ligação telefônica do Dia 15. Qualquer sujeito que for retirado do estudo devido a um EA será acompanhado até que o evento seja resolvido ou estabilizado ou 15 dias após a última dose e o Investigador documentará as informações de acompanhamento disponíveis na documentação de origem do sujeito e CRF

   Definição de um evento adverso NOTA: O folheto do investigador contém informações de segurança para Z100 obtidas nos estudos pré-clínicos. Um evento adverso (também conhecido como experiência adversa) pode ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (por exemplo, um achado laboratorial anormal), sintoma, ou doença temporariamente associada ao uso de uma droga e não implica qualquer julgamento sobre causalidade. Um evento adverso pode surgir com qualquer uso do medicamento (por exemplo, uso off-label, uso em combinação com outro medicamento) e com qualquer via de administração, formulação ou dose, incluindo uma overdose.

   Eventos adversos NÃO são:

   • Procedimentos médicos ou cirúrgicos (por exemplo, cirurgia, endoscopia, extração dentária, transfusão). A condição que leva ao procedimento é o EA.
   • Situações em que não ocorreu uma ocorrência médica indesejável (por exemplo, hospitalização para cirurgia eletiva, internações sociais e/ou de conveniência).
   • Piora dos sintomas associados ao declínio esperado da doença em estudo pela TC.

   Avaliação e notificação de eventos adversos Todos os EAs (ou seja, um novo evento ou uma exacerbação de uma condição pré-existente) que ocorrem após a administração de NX9 e até 14 dias após a administração devem ser registrados como EA ou SAE (se aplicável), no formulário eCRF de Evento Adverso e SAE, conforme aplicável. O investigador deve acompanhar todos os EAs até que o EA seja resolvido ou até que o investigador e/ou o monitor médico determinem que o evento é crônico ou clinicamente estável. Se um EA permanecer sem solução na conclusão do estudo, o Investigador e o Médico

   O monitor fará uma avaliação clínica para determinar se o acompanhamento contínuo do EA é garantido. Todos os indivíduos que receberam pelo menos uma exposição à terapia do estudo serão avaliados quanto à segurança do tratamento do estudo.

   O investigador deve tentar estabelecer um diagnóstico do evento com base em sinais, sintomas e/ou outras informações clínicas. Nesses casos, o diagnóstico deve ser documentado como o EA e não como sinais/sintomas individuais.

   Todos os EAs devem ser prontamente documentados na eCRF de Evento Adverso e avaliados pelo Investigador. Os detalhes do evento devem incluir as datas de início e resolução, gravidade, relação com o medicamento em estudo, gravidade e se o evento causou a retirada do sujeito do estudo, resultado e momento em relação à administração do medicamento em estudo.

   Gravidade: A gravidade deve ser classificada e registrada da seguinte forma:

   • Leve: consciência do evento, mas facilmente tolerado
   • Moderado: Desconforto suficiente para causar interferência nas atividades habituais
   • Grave: Incapacidade de realizar atividades habituais, incapacitante, requer intervenção médica

   Relacionamento: A relação do Evento Adverso com o medicamento do estudo será determinada pelo Investigador Principal e avaliada usando as seguintes definições:

   • Relacionado: Existe uma relação temporal distinta entre o início do evento e a administração do medicamento em estudo. Existe uma reação conhecida ao agente ou grupo químico ou prevista pela farmacologia conhecida. O evento não pode ser explicado pelo estado clínico do sujeito ou por outros fatores.
   • Não relacionado: Existem evidências de que o EA tem uma etiologia diferente do medicamento em estudo (por exemplo, condição pré-existente, doença subjacente, doença intercorrente ou medicação concomitante).

   Esses critérios, além do bom julgamento clínico, devem ser usados ​​como guia para determinar a avaliação causal. Se se considerar que o acontecimento não está relacionado com a terapêutica medicamentosa em estudo, então deverá ser fornecida uma explicação alternativa.

   Eventos Adversos Graves (SAEs) Todos os SAEs conforme definidos abaixo e que ocorrem após a primeira dose de Z100 e até 15 dias após a dose devem ser relatados à Nextrast assim que o local tomar conhecimento deles. Quaisquer EAGs que ocorram mais de 15 dias após a última administração do medicamento do estudo e considerados pelo menos possivelmente relacionados ao medicamento também devem ser relatados.

   Um SAE é um EA deste estudo que resulta em qualquer um dos seguintes resultados:

   • Morte
   • Situação de risco de vida (o sujeito está em risco imediato de morte)
   • Hospitalização hospitalar ou prolongamento da hospitalização existente
   • Deficiência/incapacidade persistente ou significativa
   • Anomalia congênita/defeito congênito na prole de um sujeito que recebeu o medicamento do estudo

   NOTA: Eventos médicos importantes que podem não resultar em morte, ser imediatamente ameaçadores à vida ou exigir hospitalização, podem ser considerados um EAG quando, com base no julgamento médico apropriado, puderem colocar o indivíduo em risco e exigir intervenção médica ou cirúrgica para prevenir um dos resultados listados nesta definição.

   Um EA com risco de vida é definido como qualquer experiência adversa que coloque o sujeito, na visão do Investigador, em risco imediato de morte pelo evento tal como ocorreu. Isto não inclui um evento que poderia ter levado à morte, se tivesse ocorrido com maior gravidade.

   "Hospitalização hospitalar" significa que o sujeito foi formalmente internado em um hospital por motivos médicos, por qualquer período de tempo. A apresentação e o atendimento em um pronto-socorro não constituem necessariamente uma SAE. As complicações que ocorrem durante a internação são EAs. Se uma complicação prolongar a internação, é uma SAE.

   Todas as mortes, independentemente da causa, devem ser relatadas para os indivíduos em estudo (dentro de 28 dias após a última dose do medicamento do estudo). O termo SAE deve refletir o evento que leva à morte, sendo “óbito” registrado como desfecho

   Anormalidades laboratoriais clínicas e outras avaliações anormais As anormalidades laboratoriais geralmente não são registradas como EAs, a menos que sejam consideradas clinicamente significativas pelo médico do local. Um resultado laboratorial anormal será considerado um EA se induzir sinais ou sintomas clínicos, se a anormalidade for de um grau que exija tratamento ativo (por exemplo, descontinuação do medicamento em estudo, modificação da dose) ou quando o evento requer tratamento ou outra intervenção terapêutica (por exemplo, suplementos de ferro, transfusão de sangue, etc.).

   O investigador avaliará a relação de qualquer resultado significativamente anormal com o protocolo de tratamento e condição clínica, se possível. Todos os resultados laboratoriais anormais clinicamente significativos serão acompanhados até que voltem ao normal ou se estabilizem.

   Avaliações de segurança de particular preocupação:

   Embora as avaliações de segurança sejam abertas, atenção especial será dada a possíveis reações alérgicas, lesões renais e extravasamento de material de contraste. Essa preocupação ocorre porque esses eventos adversos foram associados ao material de contraste intravenoso. O monitoramento desses eventos adversos será o seguinte:

   e) Alergia. Os indivíduos serão monitorados durante a injeção do agente intravenoso, no momento do procedimento, na saída e por telefone/visita de acompanhamento posteriormente.

   ii) Lesão renal. Os indivíduos serão monitorados por creatinina sérica em série e urinálise, incluindo 1 e 7 dias após a injeção do material de contraste, e por telefone/visita de acompanhamento posteriormente. Quaisquer pacientes que relatem hematúria, oligúria, inchaço das pernas ou outros sintomas que possam estar relacionados à insuficiência renal serão solicitados a retornar para uma consulta com a equipe do estudo para investigação adicional.

   iii) Extravasamento subcutâneo de material de contraste. Os indivíduos serão monitorados durante e imediatamente após a injeção do agente de contraste intravenoso quanto a sinais de extravasamento local de material de contraste. Se houver suspeita de extravasamento de material de contraste, essa parte do corpo será massageada, tratada com compressa fria e elevada. A parte do corpo e o braço distal e os dedos serão monitorados quanto a dor, dormência e força. Se houver preocupação com a síndrome compartimental, o sujeito será transferido para o pronto-socorro para ser monitorado quanto a pressões compartimentais elevadas e será avaliado em consultas emergenciais de cirurgia plástica.

   MÉTODOS ESTATÍSTICOS

   MÉTODOS ESTATÍSTICOS

   Considerações Gerais Todos os desfechos quantitativos serão resumidos usando estatísticas descritivas (n, média, desvio padrão, mediana, 25º quartil, 75º quartil, valores mínimo e máximo). Todos os desfechos qualitativos serão resumidos pelo número de sujeitos que atendem ao desfecho e a porcentagem de sujeitos fora da população apropriada. O denominador será exibido quando necessário.

   A inferência estatística será realizada conforme apropriado. Somente testes bilaterais com α = 0,05 serão usados.

   Populações de Análise

   As seguintes populações de análise estão planejadas:

   • População de Segurança: Todos os indivíduos que recebem administração de contraste NX9.

   Disposição do sujeito e dados demográficos O número de sujeitos selecionados e tratados será resumido. O denominador para cálculo dos percentuais será a partir do número de sujeitos tratados.

   As seguintes categorias também serão resumidas para disposição do assunto:

   • Concluiu o estudo
   • Descontinuado do estudo precocemente e o motivo da descontinuação Os dados demográficos dos indivíduos serão resumidos para todos os indivíduos da população de segurança. Características de linha de base apropriadas serão incluídas além das características demográficas. Nenhum teste estatístico será realizado. Detalhes adicionais serão fornecidos no Plano de Análise Estatística (SAP).

   Pontos finais de segurança A segurança será avaliada pela avaliação de testes laboratoriais clínicos, PE, ECG e medições de sinais vitais em vários momentos durante o estudo, e pela documentação de EAs. Todos os dados de segurança coletados durante ou após a administração do contraste NX9 serão resumidos.

   Todos os dados coletados durante o estudo serão incluídos nas listagens de dados.

   Eventos adversos Os eventos adversos serão resumidos pela classe de sistema de órgãos do Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA) e pelo termo preferido. Todos os assuntos do conjunto de análise de segurança serão incluídos nos resumos. Os eventos serão resumidos com base na data de início do evento. Um evento adverso emergente do tratamento (TEAE) será definido como qualquer evento adverso que comece na data ou após a administração do contraste NX9.

   Será fornecido um resumo geral dos TEAEs. Serão fornecidos resumos (número e porcentagem de disciplinas) dos TEAEs (por Classe de Sistema de Órgãos e Termo Preferencial):

   • TEAEs
   • TEAEs relacionados ao tratamento
   • TEAEs que levam à descontinuação do medicamento em estudo
   • TEAEs graves
   • TEAEs graves relacionados ao tratamento

   Nenhum teste estatístico será realizado. Todos os EAs coletados durante o estudo serão apresentados nas listagens de dados. Além disso, será fornecida uma lista de quaisquer EAs que levem à morte.

   Dados laboratoriais clínicos Resumos de resultados laboratoriais clínicos e alterações da linha de base serão realizados usando estatísticas descritivas por visita. Todos os assuntos da população de segurança serão incluídos nestes resumos. Nenhum teste estatístico será realizado.

   Outras avaliações de segurança Serão fornecidos dados individuais para resultados do exame físico, medicamentos anteriores e concomitantes e histórico médico. ECGs de doze derivações e medições de sinais vitais serão listados por assunto e resumidos por incidência de eventos/anormalidades ou estatísticas descritivas, conforme apropriado. Nenhum teste estatístico será realizado.

   CRITÉRIOS PARA TÉRMINO DO ESTUDO O investigador tem o direito de encerrar o estudo no interesse da segurança e bem-estar do sujeito em consulta com a Nextrast, Inc. do protocolo representaria um risco potencial de segurança para os sujeitos.

   PROIBIÇÕES E RESTRIÇÕES

   Os participantes devem estar dispostos a aderir às seguintes proibições e restrições durante todo o curso do estudo:

   • Não consumir álcool ou alimentos que contenham álcool,
   • Nenhuma administração de quaisquer medicamentos prescritos,

   CRITÉRIOS DE RETIRADA DO ASSUNTO Os sujeitos serão informados de que têm o direito de retirar-se do estudo a qualquer momento, por qualquer motivo, sem prejuízo de seus cuidados médicos. O Investigador também tem o direito de retirar os sujeitos do estudo se for do melhor interesse do sujeito, ou se o sujeito sofrer um evento adverso que justifique a retirada prematura.

   Os sujeitos podem ser retirados do estudo se:

   • Entrou no estudo violando o protocolo
   • Usar ou exigir o uso de medicamentos concomitantes proibidos
   • Não estão em conformidade com os procedimentos do estudo
   • Experimente um EA que justifique a retirada prematura

   Todos os indivíduos tratados devem ser seguidos de acordo com o Cronograma de Procedimentos acima. Todos os indivíduos, mesmo aqueles que descontinuaram prematuramente, devem realizar todas as avaliações para a visita de final do estudo, se possível. Todos os procedimentos e a disposição final dos sujeitos devem ser documentados no formulário de relato de caso (CRF). Para todos os sujeitos que desistirem prematuramente, o Investigador indicará um dos seguintes motivos de retirada no Formulário de Pesquisa Clínica:

   • Morte
   • Perdido no acompanhamento
   • Evento Adverso
   • Não conformidade com o medicamento do estudo
   • Decisão Médica
   • Gravidez
   • Violação de protocolo
   • Encerramento do estudo pelo patrocinador
   • Retirada do Consentimento

   Qualquer sujeito que interromper o estudo devido a um EA será monitorado de perto até a resolução ou estabilização do EA ou até 30 dias após a última dose, o que ocorrer primeiro. O investigador deve documentar o motivo da descontinuação na documentação de origem e no CRF.

   No caso de um sujeito retirar o consentimento para participação no estudo, a retirada antecipada deve ser documentada pelo investigador (ou pessoa designada) nas páginas apropriadas do CRF e nos documentos de origem, quando confirmada.

   Visita de retirada antecipada:

   Conforme descrito acima, no caso de um sujeito interromper a participação no estudo a qualquer momento antes da ligação telefônica final de final de estudo, se possível, o sujeito deve completar todas as avaliações de acompanhamento, conforme descrito para o Dia 2. O motivo para a descontinuação deve ser totalmente documentada na documentação de origem do sujeito e no formulário de pesquisa clínica.

   CEGANDO Este estudo é um estudo duplo-cego, o que significa que os sujeitos e os investigadores não saberão se os sujeitos estão sendo administrados com o produto do estudo ativo ou placebo. Esta abordagem duplo-cega ajuda a garantir a objetividade nas avaliações. O farmacêutico do centro clínico ou pessoa designada servirá como detentor da randomização e dispensará o medicamento ativo e o placebo no dia da administração de acordo com o cronograma de randomização.

   Os dados de randomização são mantidos estritamente confidenciais e acessíveis apenas por pessoal autorizado e códigos de emergência estarão disponíveis para a farmácia que revelam a atribuição do grupo de tratamento para um sujeito de estudo específico que pode ser aberto durante o estudo somente se o bem-estar do sujeito exigir conhecimento de atribuição de tratamento do sujeito. Se o investigador decidir que a revelação é garantida, o investigador deve fazer todos os esforços para entrar em contato com o Nextrast (Monitor Médico ou Representante) antes de revelar a atribuição de tratamento de um sujeito do estudo. Quando a atribuição de tratamento de um sujeito do estudo não for cegada, a Nextrast, Inc. deve ser notificada imediatamente.

   O sigilo do medicamento em investigação não será quebrado pelo PI, a menos que informações relativas ao medicamento sob investigação sejam necessárias para o tratamento médico do sujeito. Todas as avaliações e causalidades do estudo devem ser realizadas, se possível, antes da revelação do cegamento. No caso de uma emergência médica, se possível, o MM ou pessoa designada deve ser contatado antes que a ocultação do medicamento experimental seja quebrada para discutir a necessidade de revelação. O patrocinador deve ser notificado o mais rápido possível se a ocultação do medicamento em investigação for quebrada.

   A ocultação do medicamento experimental não deve ser quebrada pelo PI, a menos que informações relativas ao medicamento experimental sejam necessárias para o tratamento médico do sujeito. Todas as avaliações e causalidades do estudo devem ser realizadas, se possível, antes da revelação do cegamento. No caso de uma emergência médica, se possível, o Monitor Médico ou pessoa designada deve ser contatado antes que a ocultação do medicamento experimental seja quebrada para discutir a necessidade de revelação. O patrocinador deve ser notificado o mais rápido possível se a ocultação do medicamento em investigação for quebrada. O cego do sujeito só pode ser quebrado se o Investigador Principal considerar necessário para a segurança do sujeito e de preferência após consulta com o Monitor Médico da Nextrast, Inc. A ocultação pode ser quebrada para um sujeito individual que atenda aos critérios de interrupção do escalonamento de dose durante