Étude d'innocuité de phase 1 du Z100 chez des volontaires en bonne santé

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles, avec augmentation de dose chez des sujets sains pour évaluer la sécurité du produit de contraste d'imagerie médicale intraveineuse Z100.

Le développement d'un nouvel agent de contraste clinique intraveineux pour la tomodensitométrie apporterait une valeur diagnostique à la tomodensitométrie, en particulier pour les patients incapables de tolérer les agents existants. L'étude actuelle sera le premier test chez l'homme d'un nouveau matériau de contraste Z100 offrant un excellent signal et une excellente sécurité lors des tests précliniques.

Prise en charge des données de sécurité précliniques

Le Z100 a fait l'objet d'importantes recherches in vivo et sur la sécurité. Nous avons montré que l'élimination rénale et la faible rétention du Z100 dans d'autres organes sont comparables à celles des agents de contraste CT actuels. Z100 est bien toléré, ayant été administré à des rats à raison de 3 000 mg/kg, et à plusieurs reprises chez des lapins et des porcs à des doses de 400 à 540 mg/kg. Z100 a montré une augmentation minime et transitoire d'un seul marqueur de stress urinaire et rénal (lipocaline associée à la gélatinase neutrophile, NGAL) après une injection IV de 1 500 mg/kg chez le rat, mais aucune preuve histopathologique de lésion rénale n'a été observée. La formule sanguine et la chimie clinique des rats ayant reçu du Z100 à 1 500 et 3 000 mg/kg sont restées inchangées par rapport aux témoins. Les numérations globulaires et les mesures de chimie clinique réalisées chez des lapins et des porcs n'ont également montré aucun effet indésirable, bien que ces études étaient axées sur l'imagerie et que la sécurité n'était pas un critère d'évaluation. L'injection péritonéale de Z100 à 500 mg/kg chez le rat a montré une clairance rapide à l'imagerie CT au jour 2 sans toxicité observable. Les tests de bonnes pratiques de laboratoire effectués sur le Z100 chez le rat et le chien n'ont montré aucune toxicité attribuable au Z100.

PLAN D'ENQUÊTE

CONCEPTION GLOBALE DE L'ÉTUDE

Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles, avec augmentation de dose chez des sujets sains pour évaluer la sécurité du produit de contraste intraveineux Z100 CT.

Ce premier essai clinique de phase 1 chez l'homme testera la sécurité de doses croissantes de Z100 qui a montré une sécurité et une efficacité élevées en tant qu'agent de contraste intraveineux lors de tests précliniques approfondis.

Les sujets de cette étude seront des volontaires adultes en bonne santé, y compris des sujets obèses mais par ailleurs en bonne santé pesant jusqu'à 450 lb. Les sujets seront recrutés et assignés au hasard à une cohorte et à un article de test.

Un total de 24 sujets seront évalués avec 18 sujets randomisés pour recevoir le médicament actif et 6 sujets randomisés pour recevoir un contrôle placebo en double aveugle. Un total de trois cohortes de 8 sujets seront inscrits. Les sujets de la première cohorte recevront une faible dose. Un examen des données de sécurité des 8 sujets sera effectué. Si moins de 2 sujets présentent des événements indésirables graves, alors la deuxième cohorte sera inscrite. Un examen des données de sécurité de ces 8 sujets sera ensuite examiné, et si moins de 2 sujets présentent des événements indésirables graves, la dernière cohorte sera inscrite. Cette dernière cohorte recevra une dose élevée de l'article de test intraveineux. Pour chaque cohorte, six sujets seront randomisés pour recevoir du Z100 et deux pour un placebo.

L'étude sera réalisée dans un centre clinique dédié à la phase 1. Un centre dédié à la phase clinique 1 est souhaitable en raison des tests spécialisés et du recrutement de sujets requis et de la nécessité d'un strict respect des procédures du manuel d'étude. Les bonnes pratiques cliniques seront soulignées et documentées pour tous les aspects de cet essai.

PRODUIT D'ENQUÊTE - CONTRASTE INJECTABLE

Description du produit expérimental et du placebo Z100 sera administré sous forme de formulation injectable. La formulation aqueuse aura été préparée sous forme de fluide transparent en bouteille stérile. Un placebo salin d'apparence similaire sera préparé.

Préparation du produit expérimental Le flacon de l'agent sera ouvert dans la suite CT et chargé manuellement dans la seringue d'injecteur CT de la même manière que le produit de contraste CT conventionnel, en prenant soin d'éliminer les bulles de gaz. Le volume d'injection est probablement de 2 ml par kg de poids corporel, mais peut être augmenté jusqu'à 5 ml par kg de poids corporel dans le groupe à dose élevée. Chez certains sujets obèses, un volume de dose de 2 ou 4 ml par kg peut ne pas être réalisable en raison des limitations de l'injecteur de contraste. Dans de tels cas, la dose maximale réalisable sera utilisée (la limite de l'injecteur de puissance, qui est de 220 ml). Cet ajustement et ce volume de dose maximum reflètent la pratique standard en radiologie clinique.

Stockage et responsabilité des produits expérimentaux Le produit expérimental sera conservé à température ambiante dans une zone sécurisée et verrouillée, sous la responsabilité de la pharmacie de l'unité de recherche clinique ou de son délégué. L'investigateur ou la pharmacie expérimentale doit tenir des registres précis de la réception de tous les médicaments à l'étude, y compris la date de réception, le numéro de lot, la quantité reçue, l'état de l'emballage et la disposition. Les dossiers de distribution seront conservés, y compris la date et la quantité du médicament à l'étude délivré et l'identité du sujet recevant le médicament à l'étude.

Après le dosage, toutes les bouteilles vides seront conservées jusqu'à ce que le rapprochement avec les dossiers de distribution et d'expédition soit terminé. Les bouteilles vides peuvent ensuite être détruites conformément à la politique des pharmacies d'investigation.

Après le rapprochement final (à la fin de l'étude), le médicament à l'étude non utilisé peut soit être détruit conformément aux directives du site, soit renvoyé à Nextrast, Inc.

Les étiquettes d'emballage et d'étiquetage des produits expérimentaux seront conformes à toutes les exigences réglementaires applicables pour l'étiquetage des ingrédients pharmaceutiques actifs. Les étiquettes contiendront le nom du médicament, le numéro du protocole, la date de fabrication, les conditions de stockage et une mise en garde indiquant que le médicament est destiné uniquement à un usage expérimental clinique.

Méthodes d'attribution des sujets aux groupes de dose :

L'attribution du traitement au sujet sera basée sur un système de randomisation généré par ordinateur avec un rapport de 3 : 1 (actif : placebo) pour chacune des trois cohortes de niveaux de médicament. L'aveugle du médicament à l'étude sera maintenu grâce à un calendrier de randomisation tenu par le personnel de randomisation du pharmacien de la pharmacie CRU.

POPULATION SUJET

Critères d'inclusion

Pour être éligible à l’inscription, une matière doit répondre aux critères suivants :

1. Comprend les exigences de l'étude et fournit un consentement éclairé écrit avant de se soumettre à toute procédure liée à l'étude
2. Le sujet est âgé de 18 à 85 ans inclus
3. A un bon accès veineux tel que déterminé par l'enquêteur lors du dépistage
4. Est capable de s'allonger à plat avec les bras au-dessus de la tête pendant 15 minutes et de retenir sa respiration pendant 15 secondes
5. Pèse jusqu'à 450 livres

Critères d'exclusion

Les sujets seront exclus de l'étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :

1. Est enceinte (tel que déterminé par un test de grossesse urinaire au moment du consentement)
2. Souffre d'une maladie cardiovasculaire, respiratoire, hépatique, gastro-intestinale, hématologique, neurologique, psychiatrique ou autre pouvant interférer avec les objectifs de l'étude et/ou poser des problèmes de sécurité ;
3. Présente des signes d'insuffisance rénale modérée à sévère ou d'insuffisance rénale (définie comme un débit de filtration glomérulaire estimé <60 ml/minute)
4. Est allergique au scanner iodé ou à un autre produit de contraste médical intraveineux
5. Pèse plus de 450 livres, ce qui entraînerait l'impossibilité d'être scanné sur CT
6. L'allaitement est-il
7. Est une femme en âge de procréer qui n’utilise pas de méthode contraceptive à double protection

Remplacement des sujets Cette étude prévoit d'inscrire 24 sujets évaluables. Aux fins de cette étude, les sujets «évaluables» sont ceux à qui on a injecté avec succès la dose complète de l'article à tester par voie intraveineuse. Les sujets non évaluables peuvent être remplacés après discussion entre le chercheur principal et Nextrast.

CALENDRIER DES PROCÉDURES

Visites d'étude Il y a 4 visites en clinique prévues et 1 appel téléphonique de suivi prévu pour cette étude. Des visites supplémentaires peuvent être nécessaires si un suivi d'un événement indésirable est nécessaire ou si le dépistage ne peut pas avoir lieu en une seule visite. Les enquêteurs doivent planifier les visites dans les délais spécifiés dans le protocole, à moins qu'ils ne reçoivent l'autorisation de Nextrast ou que des événements imprévisibles empêchent le sujet de se conformer.

Toutes les procédures d'étude doivent être enregistrées dans la documentation source (occurrence principale d'un enregistrement) conservée par le site clinique.

Consentement éclairé Avant d'effectuer toute activité liée à l'étude dans le cadre de ce protocole, y compris les tests de dépistage et les évaluations, un consentement éclairé écrit avec l'ICF approuvé par l'IRB doit être obtenu du sujet conformément aux pratiques et réglementations locales.

Une copie de l'ICF, signée et datée par le sujet, doit être remise au sujet et documentée dans la documentation source du sujet. Le formulaire de consentement original signé sera conservé avec les dossiers de l'étude

Visite de dépistage (jours -30 à 0) :

Une fois le consentement éclairé obtenu, les évaluations suivantes seront effectuées pour établir l'éligibilité d'un sujet à l'étude. Remarque : dans les cas où les sujets ont donné leur consentement pour une présélection générale sur le site, certaines de ces évaluations peuvent être effectuées via un examen des dossiers.

Dans la mesure du possible, les évaluations doivent être effectuées dans l'ordre indiqué ici pour éviter les exigences de prélèvement d'échantillons et d'ECG avant que le sujet ne satisfasse aux exigences des critères d'entrée de base.

• Examen des conditions d'éligibilité - critères d'inclusion et d'exclusion
• Collecte d'informations démographiques et d'antécédents médicaux, y compris l'examen des médicaments antérieurs et en cours (pris au cours des 30 jours précédents)
• Examen physique limité
• Mesure des signes vitaux (tension artérielle, pouls, fréquence respiratoire et température buccale)
• Chez les femmes en âge de procréer, échantillon d'urine pour test de grossesse Une fois l'éligibilité établie, les sujets seront programmés pour leur visite du premier jour.

Visite du jour 1 : dosage et imagerie

Les sujets seront invités à arriver tôt le matin à l'unité de recherche clinique. Les évaluations suivantes doivent être effectuées dans l’ordre indiqué :

1. Pré-dose : peut être effectuée jusqu'à 2 heures avant le début du traitement.

   • Examiner l’éligibilité et mettre à jour les antécédents médicaux si nécessaire
   • Réaliser un ECG à 12 dérivations
   • Prendre les signes vitaux (TA, PR, RR, température)
   • Obtenir des échantillons de sang et d'urine pour des tests de laboratoire clinique
   • Obtenir des échantillons de sang et d'urine pour la PK
   • Placer un cathéter veineux du bras (au moins 20 g)

2. Administration de doses IV :

   o Administré via un cathéter veineux dans le bras

3. Post-administration : environ 4 heures après l'administration

   • Réaliser un ECG à 12 dérivations
   • Prendre les signes vitaux (TA, PR, RR, température)
   • Obtenir des échantillons de sang et d'urine pour des tests de laboratoire clinique
   • Pour les sujets du sous-groupe PK : obtenir des échantillons de sang et d'urine pour la PK
   • Interroger les sujets pour d'éventuels EI Le sujet peut sortir de la clinique avec des instructions pour revenir le lendemain pour la visite du jour 2. Il convient de rappeler aux sujets de noter tout changement dans leur état de santé qui sera examiné par l'investigateur lors de la visite du jour 2.

Visite du jour 2 : suivi en clinique ou arrêt anticipé

Les évaluations suivantes sont incluses dans cette visite et peuvent également être effectuées si un sujet se retire prématurément de l'étude :

• Examen physique limité
• ECG à 12 dérivations
• Signes vitaux (TA, PR, RR, température)
• Obtenir des échantillons de sang et d'urine pour des tests de laboratoire clinique
• Pour les sujets du sous-groupe PK : obtenir des échantillons de sang et d'urine pour la PK
• Interroger les sujets pour d'éventuels EI. Si l'investigateur n'a plus d'inquiétudes nécessitant des soins médicaux ou un suivi, le sujet peut être libéré de la clinique avec un rappel qu'il devra revenir le jour 7.

Visite du jour 7 : suivi en clinique ou arrêt anticipé

Les évaluations suivantes sont incluses dans cette visite et peuvent également être effectuées si un sujet se retire prématurément de l'étude :

• Examen physique limité
• ECG à 12 dérivations
• Signes vitaux (TA, PR, RR, température)
• Obtenir des échantillons de sang et d'urine pour des tests de laboratoire clinique
• Interroger les sujets pour d'éventuels EI Si l'investigateur n'a plus d'inquiétudes nécessitant des soins médicaux ou un suivi, le sujet peut être libéré de la clinique avec un rappel qu'il recevra un appel téléphonique de la clinique le jour 15 +/-2 jours, pour s'enquérir de tout changement dans leur état de santé depuis cette visite de suivi.

Jour 15 ± 2 : Suivi téléphonique Chaque sujet ayant terminé l'étude jusqu'à la visite du jour 7 sera appelé par un membre du personnel d'étude du site le jour 15 +/-2 jours. Le but de l'appel est de déterminer si de nouveaux problèmes de santé sont survenus et pourraient nécessiter un suivi en clinique par l'enquêteur ou la personne désignée. Les nouveaux problèmes de santé signalés par le sujet doivent être examinés par l'enquêteur qui déterminera s'ils constituent ou non un nouvel événement indésirable. L'appelant doit également déterminer si les EI en cours au moment de la visite du jour 7 ont été résolus. Dans le cas contraire, l'enquêteur doit en être informé et il doit déterminer si un suivi supplémentaire est nécessaire ou non.

PROCÉDURES D'ARRÊT/DE RETRAIT PRÉCOCES L'ensemble de l'étude peut être interrompu à la discrétion de Nextrast. Dans ces circonstances, l'enquêteur organisera une visite finale pour les sujets n'ayant pas atteint le jour 2 ou 7 et un appel téléphonique de suivi pour les sujets ayant terminé la visite du jour 7 mais pas l'appel téléphonique du jour 15.

Les sujets sont libres de se retirer de la participation à l'étude à tout moment, pour quelque raison que ce soit et sans préjudice.

La participation d'un sujet individuel à l'étude peut prendre fin dans les circonstances suivantes :

1. Retrait du consentement éclairé par le sujet
2. Incapacité de terminer le dosage avec le produit de contraste IV

3. Tout événement qui, de l'avis de l'enquêteur, rend la participation continue contraire au meilleur intérêt du sujet.

   Si un enquêteur retire un sujet de l'étude, ou si un sujet refuse de poursuivre sa participation à l'étude, une visite d'arrêt précoce, comprenant les évaluations requises lors de la visite du jour 2 ou 7, sera effectuée dès que possible. Il sera de la responsabilité de l'enquêteur de s'assurer que tous les sujets retirés reçoivent un suivi et des soins médicaux appropriés si nécessaire.

   ÉVALUATIONS DE SÉCURITÉ

   Évaluation de la sécurité :

   La sécurité sera évaluée par l'enregistrement des événements indésirables, des signes vitaux, des modifications de l'examen physique, des ECG à 12 dérivations et des tests de laboratoire clinique suivants :

   Hématologie

   • Hémoglobine (Hgb)
   • Hématocrite (Hct)
   • Numération plaquettaire
   • Nombre de globules rouges
   • Nombre de globules blancs avec différentiel

   Chimie

   • Azote uréique du sang (BUN)
   • Créatinine
   • Bilirubine totale
   • Phosphatase alcaline
   • Aspartate transaminase (AST)
   • Alanine transaminase (ALT)
   • Gamma-glutamyl transférase (GGT)
   • Déshydrogénase lactique (LDH)
   • Glucose
   • Albumine
   • Protéine totale
   • Bicarbonate
   • Phosphate
   • Sodium
   • Potassium
   • Chlorure
   • Calcium
   • Cholestérol total
   • Urate

   Analyse d'urine

   • pH
   • Densité spécifique
   • Protéine
   • Glucose
   • Cétones
   • Bilirubine
   • Sang
   • Nitrites
   • Leucocytes
   • Urobilinogène
   • Analyse d'urine microscopique

   Événements indésirables La sollicitation et l'enregistrement des événements indésirables commenceront immédiatement après l'administration du produit à l'étude (contraste Z100 IV) et n'incluront que les événements survenus pendant le traitement (émergence du traitement). Tout changement dans l'état de santé d'un sujet survenant entre la signature du consentement éclairé et l'administration sera enregistré en tant que mise à jour des antécédents médicaux du sujet.

   Les sujets seront invités à signaler les EI pendant l'étude et le personnel interrogera les sujets concernant les EI tout au long de l'étude. L'investigateur (et/ou sa personne désignée) doit documenter tous les EI signalés depuis le moment de l'administration jusqu'à la fin de l'appel téléphonique du jour 15. Tout sujet retiré de l'étude en raison d'un EI doit être suivi jusqu'à ce que l'événement soit résolu ou stabilisé ou 15 jours après la dernière dose et l'enquêteur documentera les informations de suivi disponibles sur la documentation source du sujet et le CRF.

   Définition d'un événement indésirable REMARQUE : La brochure de l'investigateur contient des informations de sécurité pour le Z100 obtenues à partir des études précliniques. Un événement indésirable (également appelé expérience indésirable) peut être tout signe défavorable et involontaire (par exemple, un résultat de laboratoire anormal), symptôme, ou une maladie temporairement associée à l’usage d’un médicament et n’implique aucun jugement sur la causalité. Un événement indésirable peut survenir lors de toute utilisation du médicament (par exemple, utilisation non conforme, utilisation en association avec un autre médicament) et quelle que soit la voie d'administration, la formulation ou la dose, y compris un surdosage.

   Les événements indésirables ne sont PAS :

   • Interventions médicales ou chirurgicales (par exemple, chirurgie, endoscopie, extraction dentaire, transfusion). La condition qui conduit à la procédure est l’AE.
   • Situations dans lesquelles aucun événement médical indésirable ne s'est produit (par exemple, hospitalisation pour une intervention chirurgicale élective, admissions sociales et/ou de commodité).
   • Aggravation des symptômes associée au déclin attendu de la maladie étudiée par CT.

   Évaluation et déclaration des événements indésirables Tous les EI (c'est-à-dire un nouvel événement ou une exacerbation d'une affection préexistante) qui surviennent après l'administration de NX9 et jusqu'à 14 jours après l'administration doivent être enregistrés en tant qu'EI ou EIG (le cas échéant), sur le formulaire d’événement indésirable eCRF et SAE, le cas échéant. L'investigateur doit suivre tous les EI jusqu'à ce que l'EI se résolve ou jusqu'à ce que l'investigateur et/ou le moniteur médical déterminent que l'événement est chronique ou cliniquement stable. Si un EI n'est toujours pas résolu à la fin de l'étude, l'investigateur et le médecin

   Le moniteur effectuera une évaluation clinique pour déterminer si un suivi continu de l'EI est justifié. Tous les sujets qui ont reçu au moins une exposition au traitement à l'étude seront évalués pour la sécurité du traitement à l'étude.

   L'enquêteur doit tenter d'établir un diagnostic de l'événement sur la base des signes, des symptômes et/ou d'autres informations cliniques. Dans de tels cas, le diagnostic doit être documenté en tant qu’EI et non en tant que signes/symptômes individuels.

   Tous les EI doivent être rapidement documentés sur l'eCRF des événements indésirables et évalués par l'investigateur. Les détails de l'événement doivent inclure les dates d'apparition et de résolution, la gravité, le lien avec le médicament à l'étude, la gravité et si l'événement a amené le sujet à se retirer de l'étude, le résultat et le moment de l'administration du médicament à l'étude.

   Gravité : La gravité doit être classée et enregistrée comme suit :

   • Léger : conscience de l'événement mais facilement toléré
   • Modéré : Inconfort suffisant pour perturber l’activité habituelle
   • Grave : incapacité d'exercer une activité habituelle, invalidante, nécessite une intervention médicale

   Relation : La relation entre l'événement indésirable et le médicament à l'étude sera déterminée par le chercheur principal et évaluée à l'aide des définitions suivantes :

   • Connexe : Il existe une relation temporelle distincte entre le début de l’événement et l’administration du médicament à l’étude. Il existe une réaction connue à un agent ou à un groupe chimique ou prédite par une pharmacologie connue. L'événement ne peut pas être expliqué par l'état clinique du sujet ou d'autres facteurs.
   • Sans rapport : il existe des preuves que l'EI a une étiologie autre que le médicament à l'étude (par exemple, une affection préexistante, une maladie sous-jacente, une maladie intercurrente ou un médicament concomitant).

   Ces critères, en plus d'un bon jugement clinique, doivent être utilisés comme guide pour déterminer l'évaluation causale. Si l’on estime que l’événement n’est pas lié au traitement médicamenteux à l’étude, une autre explication doit alors être fournie.

   Événements indésirables graves (EIG) Tous les EIG tels que définis ci-dessous et qui surviennent après la première dose de Z100 et jusqu'à 15 jours après l'administration doivent être signalés à Nextrast dès que le site en a connaissance. Tout EIG survenant plus de 15 jours après la dernière administration du médicament à l'étude et considéré comme au moins potentiellement lié au médicament doit également être signalé.

   Un EIG est un EI de cette étude qui entraîne l’un des résultats suivants :

   • La mort
   • Situation mettant la vie en danger (le sujet court un risque immédiat de mort)
   • Hospitalisation ou prolongation d’une hospitalisation existante
   • Invalidité/incapacité persistante ou importante
   • Anomalie congénitale/anomalie congénitale chez la progéniture d'un sujet ayant reçu le médicament à l'étude

   REMARQUE : Les événements médicaux importants qui ne peuvent pas entraîner la mort, mettre immédiatement la vie en danger ou nécessiter une hospitalisation peuvent être considérés comme un EIG lorsque, sur la base d'un jugement médical approprié, ils peuvent mettre en danger le sujet et nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale pour en prévenir un. des résultats énumérés dans cette définition.

   Un EI mettant la vie en danger est défini comme toute expérience indésirable qui place le sujet, de l'avis de l'enquêteur, en danger immédiat de décès dû à l'événement au moment où il s'est produit. Cela n’inclut pas un événement qui aurait pu entraîner la mort s’il s’était produit avec une plus grande gravité.

   « Hospitalisation » signifie que le sujet a été officiellement admis dans un hôpital pour des raisons médicales, pour une durée indéterminée. La présentation et les soins au sein d’un service d’urgence ne constituent pas nécessairement un EIG. Les complications qui surviennent pendant l'hospitalisation sont des EI. Si une complication prolonge l’hospitalisation, il s’agit d’un EIG.

   Tous les décès, quelle qu'en soit la cause, doivent être signalés pour les sujets de l'étude (dans les 28 jours suivant la dernière dose du médicament à l'étude). Le terme SAE doit refléter l'événement qui a conduit au décès, le « décès » étant enregistré comme résultat.

   Anomalies de laboratoire clinique et autres évaluations anormales Les anomalies de laboratoire ne sont généralement pas enregistrées comme EI à moins qu'elles ne soient considérées comme cliniquement significatives par le clinicien du site. Un résultat de laboratoire anormal sera considéré comme un EI s'il induit des signes ou des symptômes cliniques, si l'anomalie est d'un degré qui nécessite une prise en charge active (par ex. arrêt du médicament à l'étude, modification de la dose) ou lorsque l'événement nécessite un traitement ou une autre intervention thérapeutique (par ex. suppléments de fer, transfusion sanguine, etc.).

   L'enquêteur évaluera la relation entre tout résultat significativement anormal et le protocole de traitement et l'état clinique, si possible. Tous les résultats de laboratoire anormaux cliniquement significatifs seront suivis jusqu'à ce qu'ils reviennent à la normale ou se stabilisent.

   Évaluations de sécurité particulièrement préoccupantes :

   Bien que les évaluations de sécurité soient ouvertes, une attention particulière sera accordée aux éventuelles réactions allergiques, lésions rénales et extravasation de produit de contraste. Cette préoccupation est due au fait que ces événements indésirables ont été associés à un produit de contraste intraveineux. La surveillance de ces événements indésirables sera la suivante :

   i) Allergie. Les sujets seront surveillés pendant l'injection de l'agent intraveineux, au moment de la procédure, à leur départ et par téléphone/visite de suivi par la suite.

   ii) Lésion rénale. Les sujets seront surveillés par une série de créatinine sérique et d'analyse d'urine, y compris 1 et 7 jours après l'injection du produit de contraste, et par téléphone/visite de suivi par la suite. Tout patient signalant une hématurie, une oligurie, un gonflement des jambes ou d'autres symptômes pouvant être liés à une insuffisance rénale sera invité à revenir rendre visite au personnel de l'étude pour une enquête plus approfondie.

   iii) Extravasation sous-cutanée de produit de contraste. Les sujets seront surveillés pendant et immédiatement après l'injection de l'agent de contraste intraveineux pour détecter tout signe d'extravasation locale du produit de contraste. Si une extravasation de produit de contraste est suspectée, cette partie du corps sera massée, traitée avec une compresse froide et surélevée. La partie du corps ainsi que le bras et les doigts distaux seront surveillés pour détecter la douleur, l'engourdissement et la force. En cas de risque de syndrome des loges, le sujet sera transféré au service des urgences pour être surveillé en cas de pressions compartimentales élevées et sera évalué par des consultations de chirurgie plastique d'urgence.

   MÉTHODES STATISTIQUES

   MÉTHODES STATISTIQUES

   Considérations générales Tous les paramètres quantitatifs seront résumés à l'aide de statistiques descriptives (n, moyenne, écart type, médiane, 25e quartile, 75e quartile, valeurs minimales et maximales). Tous les critères d'évaluation qualitatifs seront résumés par le nombre de sujets atteignant le critère d'évaluation et le pourcentage de sujets hors de la population appropriée. Le dénominateur sera affiché si nécessaire.

   L'inférence statistique sera effectuée le cas échéant. Seuls les tests bilatéraux avec un α=0,05 seront utilisés.

   Populations d’analyse

   Les populations d’analyse suivantes sont prévues :

   • Population de sécurité : tous les sujets qui reçoivent une administration de produit de contraste NX9.

   Disposition du sujet et données démographiques Le nombre de sujets dépistés et traités sera résumé. Le dénominateur pour le calcul des pourcentages sera le nombre de sujets traités.

   Les catégories suivantes seront également résumées pour la disposition des sujets :

   • J'ai terminé l'étude
   • Arrêt prématuré de l'étude et raison de l'arrêt Les données démographiques du sujet seront résumées pour tous les sujets de la population de sécurité. Les caractéristiques de base appropriées seront incluses en plus des caractéristiques démographiques. Aucun test statistique ne sera effectué. Des détails supplémentaires seront fournis dans le plan d’analyse statistique (PAS).

   Critères de sécurité La sécurité sera évaluée par l'évaluation des tests de laboratoire clinique, des mesures d'EP, d'ECG et de signes vitaux à différents moments de l'étude, et par la documentation des EI. Toutes les données de sécurité collectées pendant ou après l'administration du contraste NX9 seront résumées.

   Toutes les données collectées au cours de l'étude seront incluses dans les listes de données.

   Événements indésirables Les événements indésirables seront résumés par classe de systèmes d'organes et par terme préféré du Dictionnaire médical pour les activités réglementaires (MedDRA). Tous les sujets de l'ensemble d'analyse de sécurité seront inclus dans les résumés. Les événements seront résumés sur la base de la date de début de l'événement. Un événement indésirable survenu pendant le traitement (TEAE) sera défini comme tout événement indésirable qui commence à la date ou après la date d'administration du contraste NX9.

   Un résumé global des TEAE sera fourni. Des résumés (nombre et pourcentage de sujets) des TEAE (par classe de systèmes d'organes et terme préféré) seront fournis :

   • TEAE
   • TEAE liés au traitement
   • TEAE conduisant à l’arrêt du médicament à l’étude
   • TEAE sérieux
   • EIIT graves liés au traitement

   Aucun test statistique ne sera effectué. Tous les EI collectés au cours de l'étude seront présentés dans les listes de données. De plus, une liste sera fournie pour tout EI entraînant la mort.

   Données de laboratoire clinique Des résumés des résultats de laboratoire clinique et des changements par rapport à la ligne de base seront effectués à l'aide de statistiques descriptives par visite. Tous les sujets de la population de sécurité seront inclus dans ces résumés. Aucun test statistique ne sera effectué.

   Autres évaluations de sécurité Des données individuelles sur les résultats de l'examen physique, les médicaments antérieurs et concomitants et les antécédents médicaux seront fournis. Les ECG à douze dérivations et les mesures des signes vitaux seront répertoriés par sujet et résumés par incidence d'événements/anomalies ou statistiques descriptives, le cas échéant. Aucun test statistique ne sera effectué.

   CRITÈRES DE FIN DE L'ÉTUDE L'enquêteur a le droit de mettre fin à l'étude dans l'intérêt de la sécurité et du bien-être du sujet en consultation avec Nextrast, Inc. Nextrast, Inc. se réserve le droit de mettre fin ou de modifier l'étude à tout moment pour des raisons administratives ou en cas de poursuite. du protocole présenterait un risque potentiel pour la sécurité des sujets.

   INTERDICTIONS ET RESTRICTIONS

   Les sujets doivent être prêts à respecter les interdictions et restrictions suivantes pendant toute la durée de l'étude :

   • Pas de consommation d'alcool ou d'aliments contenant de l'alcool,
   • Aucune administration de médicaments sur ordonnance,

   CRITÈRES DE RETRAIT DU SUJET Les sujets seront informés qu'ils ont le droit de se retirer de l'étude à tout moment pour quelque raison que ce soit, sans préjudice de leurs soins médicaux. L'investigateur a également le droit de retirer des sujets de l'étude si cela est dans le meilleur intérêt du sujet, ou si le sujet subit un événement indésirable qui justifie un retrait prématuré.

   Les sujets peuvent être retirés de l'étude s'ils :

   • Sont entrés dans l'étude en violation du protocole
   • Utiliser ou exiger l’utilisation de médicaments concomitants interdits
   • Ne sont pas conformes aux procédures d’étude
   • Faites l’expérience d’un EI qui justifie un retrait prématuré

   Tous les sujets traités doivent être suivis conformément au calendrier des procédures ci-dessus. Tous les sujets, même ceux qui ont arrêté prématurément, devraient subir, si possible, toutes les évaluations de la visite de fin d'étude. Toutes les procédures et la décision finale des sujets doivent être documentées dans le formulaire de rapport de cas (CRF). Pour tous les sujets qui se retirent prématurément, l'investigateur indiquera l'une des raisons de retrait suivantes sur le formulaire de recherche clinique :

   • La mort
   • Perdu de vue
   • Événement indésirable
   • Non-conformité au médicament à l'étude
   • Décision du médecin
   • Grossesse
   • Violation du protocole
   • Fin de l'étude par le sponsor
   • Retrait du consentement

   Tout sujet qui abandonne l'étude en raison d'un EI sera étroitement surveillé jusqu'à la résolution ou stabilisation de l'EI ou jusqu'à 30 jours après la dernière dose, selon la première éventualité. L'enquêteur doit documenter la raison de l'arrêt dans la documentation source et le CRF.

   Dans le cas où un sujet retire son consentement à la participation à l'étude, le retrait anticipé doit être documenté par l'enquêteur (ou son représentant) dans les pages CRF et les documents sources appropriés une fois confirmé.

   Visite de retrait anticipé :

   Comme indiqué ci-dessus, dans le cas où un sujet interrompt sa participation à l'étude à tout moment avant le dernier appel téléphonique de fin d'étude, si possible, le sujet doit effectuer toutes les évaluations de suivi, comme décrit pour le jour 2. La raison de l'arrêt doit être entièrement documenté dans la documentation source du sujet et dans le formulaire de recherche clinique.

   EN AVEUGLE Cette étude est une étude en double aveugle, ce qui signifie que les sujets et les enquêteurs ne sauront pas si les sujets reçoivent un produit d'étude actif ou placebo. Cette approche en double aveugle permet de garantir l’objectivité des évaluations. Le pharmacien ou la personne désignée du site clinique servira de titulaire de la randomisation et distribuera à la fois le médicament actif et le placebo le jour de l'administration selon le calendrier de randomisation.

   Les données de randomisation sont gardées strictement confidentielles et ne sont accessibles que par le personnel autorisé et des codes d'urgence seront disponibles à la pharmacie qui révèlent l'affectation du groupe de traitement pour un sujet d'étude spécifique qui ne pourra être ouvert pendant l'étude que si le bien-être du sujet nécessite une connaissance de la mission de traitement du sujet. Si l'investigateur décide que la levée de l'aveugle est justifiée, il doit s'efforcer de contacter le Nextrast (moniteur médical ou représentant) avant de lever l'aveugle de la mission de traitement d'un sujet d'étude. Lorsque l'insu de l'affectation de traitement d'un sujet d'étude est levé, Nextrast, Inc. doit en être informé immédiatement.

   L'aveugle sur le médicament de l'enquête ne doit pas être rompu par le chercheur principal, à moins que les informations concernant le médicament expérimental ne soient nécessaires au traitement médical du sujet. Toutes les évaluations de l'étude et la causalité doivent être effectuées si possible avant la levée de l'aveugle. En cas d'urgence médicale, si possible, le MM ou sa personne désignée doit être contacté avant que l'aveugle du médicament expérimental ne soit levé pour discuter de la nécessité de lever l'aveugle. Le promoteur doit être informé dès que possible si le cache du médicament d'investigation est brisé.

   L'aveugle sur le médicament expérimental ne doit pas être rompu par le chercheur principal, sauf si les informations concernant le médicament expérimental sont nécessaires au traitement médical du sujet. Toutes les évaluations de l'étude et la causalité doivent être effectuées si possible avant la levée de l'aveugle. En cas d'urgence médicale, si possible, le moniteur médical ou sa personne désignée doit être contacté avant que l'aveugle du médicament expérimental ne soit levé pour discuter de la nécessité de lever l'aveugle. Le promoteur doit être informé dès que possible si le cache du médicament d'investigation est brisé. Le sujet aveugle ne peut être brisé que si le chercheur principal le juge nécessaire pour la sécurité du sujet et de préférence après avoir consulté le moniteur médical de Nextrast, Inc. L'aveugle peut être levé pour un sujet individuel qui répond aux critères d'arrêt de l'augmentation de dose pendant