Fase 1 sikkerhetsstudie av Z100 i friske frivillige

En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, parallellgruppe, doseeskaleringsstudie i friske forsøkspersoner for å evaluere sikkerheten til intravenøst ​​Z100 medisinsk bildebehandlingskontrastmateriale.

Utvikling av et nytt intravenøst ​​klinisk CT-kontrastmiddel vil gi diagnostisk verdi for CT, spesielt for pasienter som ikke kan tolerere eksisterende midler. Den nåværende studien vil være den første-i-menneske-testen av et nytt Z100-kontrastmateriale med utmerket signal og sikkerhet i preklinisk testing.

Understøttende prekliniske sikkerhetsdata

Z100 har vært gjenstand for betydelig in vivo- og sikkerhetsforskning. Vi viste at Z100 renal eliminering og lav retensjon i andre organer kan sammenlignes med dagens CT-kontrastmidler. Z100 tolereres godt, etter å ha blitt administrert til rotter med 3000 mg/kg, og gjentatte ganger til kaniner og griser med 400 - 540 mg/kg. Z100 viste minimal, forbigående økning i kun én urinnyre-stressmarkør (nøytrofil gelatinase-assosiert lipocalin, NGAL) etter 1500 mg/kg IV-injeksjon hos rotter, men ingen histopatologiske bevis på nyreskade ble sett. Blodtelling og klinisk kjemi hos rotter gitt Z100 ved 1500 og 3000 mg/kg var uendret fra kontrollene. Blodtellinger og kliniske kjemimålinger fra kaniner og svin viste heller ingen bivirkninger, selv om disse studiene var avbildningsfokuserte der sikkerhet ikke var et endepunkt. Peritoneal injeksjon av Z100 ved 500 mg/kg hos rotter viste rask clearance ved CT-avbildning på dag 2 uten observerbar toksisitet. God laboratoriepraksistesting av Z100 hos rotter og hund viste ingen toksisitet som kan refereres til Z100.

UNDERSØKELSESPLAN

SAMLET STUDIEDESIGN

Dette er en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, parallellgruppe, doseøkningsstudie hos friske forsøkspersoner for å evaluere sikkerheten til intravenøst ​​Z100 CT-kontrastmateriale.

Denne første-i-menneskelige kliniske fase 1-studien vil teste sikkerheten ved eskalerende doser av Z100 som har vist høy sikkerhet og effekt som et intravenøst ​​kontrastmiddel i omfattende prekliniske tester.

Forsøkspersonene for denne studien vil være friske voksne frivillige, inkludert overvektige, men ellers friske personer opp til 450 lbs. Emner vil bli rekruttert og tilfeldig tildelt til kohort og testartikkel.

Totalt 24 forsøkspersoner vil bli evaluert med 18 forsøkspersoner randomisert til å motta aktivt legemiddel og 6 forsøkspersoner randomisert til å motta placebokontroll på en dobbeltblind måte. Totalt tre kull på 8 fag vil bli påmeldt. De første kohortpersonene vil få en lav dose. En gjennomgang av sikkerhetsdata fra alle 8 forsøkspersoner vil bli utført. Hvis mindre enn 2 forsøkspersoner viser alvorlige bivirkninger, vil den andre kohorten bli registrert. En gjennomgang av sikkerhetsdata fra disse 8 forsøkspersonene vil deretter bli gjennomgått, og hvis mindre enn 2 forsøkspersoner viser alvorlige bivirkninger, vil den siste kohorten bli registrert. Denne siste kohorten vil motta en høy dose av den intravenøse testartikkelen. For hver kohort vil seks forsøkspersoner bli randomisert til å motta Z100 og to til placebo.

Studien vil bli utført ved et dedikert klinisk fase 1-senter. Et dedikert klinisk fase 1-senter er ønskelig på grunn av den spesialiserte testingen og rekrutteringen av fag og behovet for streng overholdelse av prosedyrene i studiehåndboken. God klinisk praksis vil bli vektlagt og dokumentert for alle aspekter av denne studien.

UNDERSØKELSESPRODUKT - INJISERBAR KONTRAST

Undersøkelsesprodukt og placebobeskrivelse Z100 vil bli administrert som en injiserbar formulering. Den vandige formuleringen vil ha blitt fremstilt som en steril flaske gjennomsiktig væske. En lignende placebo med saltvann vil bli tilberedt.

Forberedelse av undersøkelsesprodukt Flasken med midlet åpnes i CT-pakken og fylles manuelt i CT-injektorsprøyten på samme måte som konvensjonelt CT-kontrastmateriale, med forsiktighet for å fjerne gassbobler. Injeksjonsvolumet er sannsynligvis 2 ml per kg kroppsvekt, men kan økes til 5 ml per kg kroppsvekt i høydosegruppen. Hos noen overvektige personer kan det hende at et dosevolum på 2 eller 4 ml per kg ikke er oppnåelig på grunn av begrensninger i kontrastkraftinjektoren. I slike tilfeller vil den maksimalt mulige dosen bli brukt (grensen for kraftinjektoren, som er 220 ml). Denne justeringen og maksimale dosevolum reflekterer standard praksis innen klinisk radiologi.

Undersøkelsesproduktoppbevaring og ansvarlighet Undersøkelsesproduktet vil bli lagret ved romtemperatur i et sikkert, låst område, under ansvar av den kliniske forskningsenhetens apotek eller dens utpekte. Etterforskeren eller undersøkelsesapoteket må føre nøyaktige registreringer av mottak av alle studiemedikamenter, inkludert dato mottatt, lotnummer, mottatt mengde, tilstanden til pakken og disposisjonen. Dispenseringsjournaler vil bli opprettholdt, inkludert datoen og mengden av studiemedikamentet dispensert og identiteten til forsøkspersonen som mottar studiemedikamentet.

Etter dosering vil alle tomme flasker bli oppbevart til avstemming med dispenserings- og forsendelsesregistrene er fullført. Tomme flasker kan deretter bli ødelagt i henhold til undersøkende apotekpolicy.

Etter endelig avstemming (på slutten av studien), kan ubrukt studiemedisin enten destrueres i henhold til stedets retningslinjer eller returneres til Nextrast, Inc.

Undersøkende produktpakning og merkeetiketter vil være i samsvar med alle gjeldende regulatoriske krav for merking av aktive farmasøytiske ingredienser. Etiketter vil inneholde legemiddelnavn, protokollnummer, produksjonsdato, oppbevaringsbetingelser og en advarsel om at legemidlet kun er til klinisk bruk.

Metoder for å tilordne individer til dosegrupper:

Emnets behandlingsoppgave vil være basert på et datamaskingenerert randomiseringsskjema med et forhold på 3:1 (aktiv:placebo) for hver av de tre legemiddelnivåkohortene. Studiemedikamentet blind vil opprettholdes gjennom en randomiseringsplan som holdes av farmasøytens randomiseringspersonell i CRU-apoteket.

FAGBEFOLKNING

Inkluderingskriterier

For å være kvalifisert for påmelding må et fag oppfylle følgende kriterier:

1. Forstår kravene til studien og gir skriftlig informert samtykke før du gjennomgår noen studierelaterte prosedyrer
2. Emnet er mellom 18 og 85 år, inkludert
3. Har god venetilgang som bestemt av etterforskeren ved screening
4. Kan ligge flatt med armene over hodet i 15 minutter og holde pusten i 15 sekunder
5. Veier opptil 450 lbs

Eksklusjonskriterier

Forsøkspersoner vil bli ekskludert fra studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

1. Er gravid (som bestemt ved en uringraviditetstest på tidspunktet for samtykke)
2. Har betydelig kardiovaskulær, respiratorisk, hepatisk, gastrointestinal, hematologisk, nevrologisk, psykiatrisk eller annen sykdom som kan forstyrre målene for studien og/eller utgjøre sikkerhetsproblemer;
3. Har tegn på moderat til alvorlig nyresvikt eller nyresvikt (definert som en estimert glomerulær filtrasjonshastighet <60 ml/minutt)
4. Har allergi mot jodholdig CT eller annet medisinsk intravenøst ​​kontrastmateriale
5. Veier mer enn 450 pounds som ville resultere i manglende evne til å bli skannet på CT
6. Er ammer
7. Er en kvinne i fertil alder som ikke bruker dobbel prevensjon

Erstatning av emner Denne studien planlegger å registrere 24 evaluerbare emner. For formålet med denne studien er "evaluerbare" personer de som er vellykket injisert med full dose av intravenøs testartikkel. Ikke-evaluerbare emner kan erstattes etter diskusjon mellom hovedetterforsker og Nextrast.

PLAN FOR PROSEDYRER

Studiebesøk Det er 4 planlagte klinikkbesøk og 1 planlagt oppfølgingstelefon for denne studien. Ytterligere besøk kan være nødvendig hvis oppfølging av en uønsket hendelse er nødvendig eller hvis screening ikke kan finne sted i et enkelt besøk. Etterforskere bør planlegge besøk innenfor de protokollspesifiserte tidslinjene med mindre de får tillatelse fra Nextrast, eller uforutsette hendelser hindrer forsøkspersonen i å overholde.

Alle studieprosedyrer må registreres i kildedokumentasjon (primær forekomst av en journal) vedlikeholdt av det kliniske stedet.

Informert samtykke Før du utfører noen studierelaterte aktiviteter under denne protokollen, inkludert screeningtester og vurderinger, må skriftlig informert samtykke med IRB-godkjent ICF innhentes fra forsøkspersonen i samsvar med lokal praksis og forskrifter.

En kopi av ICF, signert og datert av forsøkspersonen, må gis til forsøkspersonen og dokumenteres i emnets kildedokumentasjon. Det originale signerte samtykkeskjemaet vil bli oppbevart sammen med studiejournalene

Screeningbesøk (dager -30 til 0):

Så snart informert samtykke er innhentet, vil følgende vurderinger bli gjort for å fastslå om en subjekt er kvalifisert for studien. Merk: i tilfeller der forsøkspersoner har gitt samtykke til generell forhåndsscreening på stedet, kan noen av disse vurderingene gjøres via kartgjennomgang.

Når det er mulig, bør vurderingene gjøres i den rekkefølgen som er oppført her for å unngå kravene til prøvetaking og EKG før forsøkspersonen oppfyller grunnleggende krav til inngangskriterier.

• Gjennomgang av kvalifikasjonskrav - inkluderings- og eksklusjonskriterier
• Innsamling av demografisk informasjon og medisinsk historie, inkludert gjennomgang av tidligere og pågående medisiner (tatt i løpet av de siste 30 dagene)
• Begrenset fysisk eksamen
• Måling av vitale tegn (blodtrykk, puls, respirasjonsfrekvens og oral temperatur)
• Hos kvinner i fertil alder, urinprøve for graviditetstest Når kvalifikasjonen er etablert, vil forsøkspersonene planlegges for sitt dag 1-besøk

Dag 1 besøk: Dosering og bildediagnostikk

Forsøkspersonene vil bli bedt om å ankomme tidlig om morgenen til den kliniske forskningsenheten. Følgende vurderinger må gjøres i den angitte rekkefølgen:

1. Fordosering: Kan gjøres inntil 2 timer før start av dosering

   • Gjennomgå kvalifisering og oppdatering av sykehistorie ved behov
   • Utfør 12-avlednings EKG
   • Ta vitale tegn (BP, PR, RR, temperatur)
   • Få blod- og urinprøver for kliniske laboratorietester
   • Ta blod- og urinprøver for PK
   • Plasser armvenekateter (minst 20g)

2. IV-doseadministrasjon:

   o Gis via venekateter i arm

3. Etter dosering: Omtrent 4 timer etter dosering

   • Utfør 12-avlednings EKG
   • Ta vitale tegn (BP, PR, RR, temperatur)
   • Få blod- og urinprøver for kliniske laboratorietester
   • For forsøkspersoner i PK-undergruppen: innhent blod- og urinprøver for PK
   • Spørsmålspersoner for mulige bivirkninger. Forsøkspersonen kan skrives ut fra klinikken med instruksjoner om å returnere neste dag for besøket dag 2. Forsøkspersonene bør minnes om å notere eventuelle endringer i helsen deres som vil bli vurdert av etterforskeren ved dag 2-besøket.

Dag 2 besøk: Oppfølging i klinikken eller tidlig avslutning

Følgende vurderinger er inkludert i dette besøket og kan også gjøres hvis et forsøksperson trekker seg fra studiet tidlig:

• Begrenset fysisk undersøkelse
• 12-avlednings EKG
• Vitale tegn (BP, PR, RR, temperatur)
• Få blod- og urinprøver for kliniske laboratorietester
• For forsøkspersoner i PK-undergruppen: innhent blod- og urinprøver for PK
• Spørre emner for mulige bivirkninger Hvis etterforskeren ikke har ytterligere bekymringer som krever legehjelp eller oppfølging, kan forsøkspersonen bli løslatt fra klinikken med en påminnelse om at de må komme tilbake på dag 7.

Dag 7 Besøk: Oppfølging i klinikken eller tidlig avslutning

Følgende vurderinger er inkludert i dette besøket og kan også gjøres hvis et forsøksperson trekker seg fra studiet tidlig:

• Begrenset fysisk undersøkelse
• 12-avlednings EKG
• Vitale tegn (BP, PR, RR, temperatur)
• Få blod- og urinprøver for kliniske laboratorietester
• Spørre emner for mulige AE Hvis etterforskeren ikke har ytterligere bekymringer som krever legehjelp eller oppfølging, kan forsøkspersonen bli løslatt fra klinikken med en påminnelse om at de vil motta en telefon fra klinikken på dag 15 +/-2 dager, for å spørre om eventuelle endringer i helsen deres siden dette oppfølgingsbesøket.

Dag 15 ± 2: Telefonoppfølging Hvert forsøksperson som har fullført studiet gjennom dag 7-besøket, vil bli oppringt av et medlem av stedsstudiestaben på dag 15 +/-2 dager. Hensikten med samtalen er å avgjøre om det har oppstått noen nye helseproblemer som kan kreve oppfølging i klinikken av etterforskeren eller den utpekte. Nye helseproblemer rapportert av forsøkspersonen bør gjennomgås av etterforskeren som vil avgjøre om de utgjør en ny bivirkning eller ikke. Den som ringer bør også fastslå om eventuelle akutte problemer som pågår på tidspunktet for dag 7-besøket er løst. Hvis ikke, bør etterforskeren informeres og det tas stilling til om det er nødvendig med mer oppfølging eller ikke.

Prosedyrer for TIDLIG AVBRYTING/TILBAKE Hele studien kan avbrytes etter Nextrasts skjønn. Under disse omstendighetene vil etterforskeren arrangere et siste besøk for de forsøkspersonene som ikke har nådd dag 2 eller 7 og en oppfølgingstelefonsamtale for de forsøkspersonene som har fullført dag 7-besøket, men ikke dag 15-telefonsamtalen.

Forsøkspersoner står fritt til å trekke seg fra studiedeltakelsen når som helst, uansett grunn og uten fordommer.

Deltakelsen til en enkeltperson i studien kan avsluttes under følgende omstendigheter:

1. Tilbaketrekking av informert samtykke fra forsøkspersonen
2. Manglende evne til å fullføre dosering med IV-kontrasten

3. Enhver hendelse som etter etterforskerens mening gjør fortsatt deltakelse i strid med forsøkspersonens beste.

   Hvis en etterforsker fjerner et forsøksperson fra studien, eller hvis et forsøksperson avslår videre studiedeltakelse, vil et tidlig avslutningsbesøk, bestående av vurderingene som kreves ved besøket dag 2 eller 7, bli fullført så snart som mulig. Det vil være etterforskerens ansvar å sørge for at alle tilbaketrukne forsøkspersoner får passende oppfølging og medisinsk behandling om nødvendig.

   SIKKERHETSVURDERINGER

   Vurdering av sikkerhet:

   Sikkerhet vil bli vurdert ved registrering av uønskede hendelser, vitale tegn, endringer i fysisk undersøkelse, 12-avlednings-EKG og følgende kliniske laboratorietester:

   Hematologi

   • Hemoglobin (Hgb)
   • Hematokrit (Hct)
   • Antall blodplater
   • Antall røde blodlegemer
   • Antall hvite blodlegemer med differensial

   Kjemi

   • Blodurea nitrogen (BUN)
   • Kreatinin
   • Totalt bilirubin
   • Alkalisk fosfatase
   • Aspartat transaminase (AST)
   • Alanin transaminase (ALT)
   • Gamma-glutamyltransferase (GGT)
   • Melkesyredehydrogenase (LDH)
   • Glukose
   • Albumin
   • Totalt protein
   • Bikarbonat
   • Fosfat
   • Natrium
   • Kalium
   • Klorid
   • Kalsium
   • Totalt kolesterol
   • Urate

   Urinalyse

   • pH
   • Egenvekt
   • Protein
   • Glukose
   • Ketoner
   • Bilirubin
   • Blod
   • Nitritter
   • Leukocytter
   • Urobilinogen
   • Mikroskopisk urinanalyse

   Uønskede hendelser Oppfordring og registrering av uønskede hendelser vil begynne umiddelbart etter dosering med studieproduktet (Z100 IV-kontrast) og vil kun omfatte hendelser under behandling (oppstått behandling). Eventuelle endringer i et forsøkspersons helse som skjer mellom signering av informert samtykke og dosering vil bli registrert som oppdateringer til forsøkspersonens sykehistorie.

   Forsøkspersoner vil bli bedt om å rapportere AE under studiet, og personalet vil spørre emner angående AE ​​gjennom hele studiet. Etterforskeren (og/eller utpekt) må dokumentere alle bivirkninger som er rapportert fra doseringstidspunktet til gjennomføring av telefonsamtalen på dag 15. Enhver forsøksperson som trekkes fra studien på grunn av en AE skal følges inntil hendelsen har løst seg eller stabilisert seg eller 15 dager etter siste dose, og etterforskeren vil dokumentere tilgjengelig oppfølgingsinformasjon om forsøkspersonens kildedokumentasjon og CRF

   Definisjon av en uønsket hendelse MERK: Etterforskerbrosjyren inneholder sikkerhetsinformasjon for Z100 hentet fra de prekliniske studiene En uønsket hendelse (også referert til som en uønsket opplevelse) kan være et hvilket som helst ugunstig og utilsiktet tegn (f.eks. et unormalt laboratoriefunn), symptom, eller sykdom som er midlertidig assosiert med bruk av et medikament og innebærer ingen vurdering av årsakssammenheng. En uønsket hendelse kan oppstå ved enhver bruk av legemidlet (f.eks. off-label bruk, bruk i kombinasjon med et annet legemiddel) og med enhver administreringsvei, formulering eller dose, inkludert en overdose.

   Uønskede hendelser er IKKE:

   • Medisinske eller kirurgiske prosedyrer (f.eks. kirurgi, endoskopi, tannekstraksjon, transfusjon). Tilstanden som fører til prosedyren er AE.
   • Situasjoner der en uheldig medisinsk hendelse ikke har skjedd (f.eks. sykehusinnleggelse for elektiv kirurgi, sosiale og/eller bekvemmelighetsinnleggelser).
   • Forverring av symptomer assosiert med forventet nedgang i sykdommen som studeres med CT.

   Evaluering og rapportering av uønskede hendelser Alle AE (dvs. en ny hendelse eller en forverring av en eksisterende tilstand) som oppstår etter dosering med NX9 og opptil 14 dager etter dosering, må registreres som AE eller SAE (hvis aktuelt). på eCRF- og SAE-skjemaet for uønskede hendelser, som aktuelt. Etterforskeren må følge alle bivirkningene inntil bivirkningen forsvinner, eller til etterforskeren og/eller den medisinske monitoren fastslår at hendelsen er kronisk eller klinisk stabil. Hvis en AE forblir uløst ved avslutningen av studien, vil etterforsker og medisinsk

   Monitor vil foreta en klinisk vurdering for å avgjøre om fortsatt oppfølging av AE er berettiget. Alle forsøkspersoner som har mottatt minst én eksponering for studieterapi vil bli evaluert for sikkerhet ved studiebehandling.

   Etterforskeren bør forsøke å etablere en diagnose av hendelsen basert på tegn, symptomer og/eller annen klinisk informasjon. I slike tilfeller bør diagnosen dokumenteres som AE og ikke individuelle tegn/symptomer.

   Alle bivirkninger må umiddelbart dokumenteres på eCRF for uønskede hendelser og vurderes av etterforskeren. Detaljer om hendelsen må inkludere datoene for utbruddet og avslutningen, alvorlighetsgraden, forholdet til studiemedikamentet, alvorlighetsgrad og om hendelsen førte til at forsøkspersonen trakk seg fra studien, utfall og tidspunkt med hensyn til administrering av studiemedikamentet.

   Alvorlighet: Alvorlighetsgrad bør graderes og registreres som følger:

   • Mild: Bevissthet om hendelsen, men lett tolerert
   • Moderat: Ubehag nok til å forårsake forstyrrelse av vanlig aktivitet
   • Alvorlig: Manglende evne til å utføre vanlig aktivitet, invalidiserende, krever medisinsk intervensjon

   Forhold: Forholdet mellom den uønskede hendelsen og studiemedikamentet vil bli bestemt av hovedetterforskeren og vurdert ved å bruke følgende definisjoner:

   • Relatert: Det er en distinkt tidsmessig sammenheng mellom utbruddet av hendelsen og administrering av studiemedikamentet. Det er en kjent reaksjon på middel eller kjemisk gruppe eller forutsagt av kjent farmakologi. Hendelsen kan ikke forklares av pasientens kliniske tilstand eller andre faktorer.
   • Ikke-relatert: Det finnes bevis på at AE har en annen etiologi enn studiemedikamentet (f.eks. allerede eksisterende tilstand, underliggende sykdom, samtidig sykdom eller samtidig medisinering).

   Disse kriteriene bør, i tillegg til godt klinisk skjønn, brukes som veiledning for å fastsette årsaksvurderingen. Hvis det oppleves at hendelsen ikke er relatert til studie medikamentell behandling, bør en alternativ forklaring gis.

   Alvorlige bivirkninger (SAE) Alle SAE som definert nedenfor og som oppstår etter den første dosen av Z100 og opptil 15 dager etter dose må rapporteres til Nextrast så snart stedet blir oppmerksom på dem. Eventuelle SAEs som oppstår mer enn 15 dager etter siste studielegemiddeladministrering og anses som minst mulig legemiddelrelaterte, må også rapporteres.

   En SAE er en AE fra denne studien som resulterer i et av følgende utfall:

   • Død
   • Livstruende situasjon (personen er i umiddelbar risiko for død)
   • Innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse
   • Vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet
   • Medfødt anomali/fødselsdefekt hos avkom til en forsøksperson som fikk studiemedikament

   MERK: Viktige medisinske hendelser som kanskje ikke resulterer i døden, er umiddelbart livstruende, eller krever sykehusinnleggelse, kan betraktes som en SAE når de, basert på passende medisinsk vurdering, kan sette pasienten i fare og kan kreve medisinsk eller kirurgisk inngrep for å forhindre en av resultatene oppført i denne definisjonen.

   En livstruende AE ​​er definert som enhver uønsket opplevelse som setter forsøkspersonen i etterforskerens syn, med umiddelbar risiko for død av hendelsen etter hvert som den inntraff. Dette inkluderer ikke en hendelse som kan ha ført til døden hvis den hadde skjedd med større alvorlighetsgrad.

   "Innleggelse på sykehus" betyr at forsøkspersonen har vært formelt innlagt på sykehus av medisinske årsaker, over lengre tid. Presentasjon og omsorg innenfor en akuttmottak utgjør ikke nødvendigvis en SAE. Komplikasjoner som oppstår under sykehusinnleggelse er AE. Hvis en komplikasjon forlenger sykehusinnleggelsen, er det en SAE.

   Alle dødsfall, uavhengig av årsak, må rapporteres for forsøkspersoner på studien (innen 28 dager etter siste studiemedikamentdose). SAE-begrepet skal gjenspeile hendelsen som fører til dødsfallet med "død" registrert som utfall

   Kliniske laboratorieabnormiteter og andre unormale vurderinger Laboratorieabnormaliteter registreres vanligvis ikke som AE med mindre den vurderes å være klinisk signifikant av klinikeren på stedet. Et unormalt laboratorieresultat vil bli betraktet som en AE hvis det induserer kliniske tegn eller symptomer, hvis unormaliteten er av en grad som krever aktiv behandling (f.eks. seponering av studiemedikamentet, doseendring) eller når hendelsen krever behandling eller annen terapeutisk intervensjon (f.eks. jerntilskudd, blodoverføring osv.).

   Etterforskeren vil vurdere forholdet mellom et betydelig unormalt resultat og protokollbehandling og klinisk tilstand, hvis mulig. Alle klinisk signifikante unormale laboratorieresultater vil bli fulgt til de går tilbake til det normale eller stabiliseres.

   Sikkerhetsvurderinger av spesiell bekymring:

   Mens sikkerhetsvurderinger vil være åpne, vil spesiell oppmerksomhet rettes mot mulig allergisk reaksjon, nyreskade og ekstravasering av kontrastmateriale. Denne bekymringen er fordi disse uønskede hendelsene har vært assosiert med intravenøst ​​kontrastmateriale. Overvåking for disse uønskede hendelsene vil være som følger:

   i) Allergi. Forsøkspersonene vil bli overvåket under injeksjon av det intravenøse midlet, ved prosedyren, når de drar, og ved telefon-/oppfølgingsbesøk deretter.

   ii) Nyreskade. Forsøkspersonene vil bli overvåket ved seriell serumkreatinin og urinanalyse inkludert 1 og 7 dager etter injeksjon av kontraststoffet, og ved telefon-/oppfølgingsbesøk deretter. Alle pasienter som rapporterer hematuri, oliguri, hevelse i bena eller andre symptomer som kan være relatert til nyresvikt, vil bli bedt om å komme tilbake til besøk med studiepersonell for videre undersøkelse.

   iii) Subkutan ekstravasasjon av kontrastmateriale. Pasienter vil bli overvåket under og umiddelbart etter injeksjon av det intravenøse kontrastmidlet for tegn på lokal ekstravasasjon av kontrastmateriale. Hvis det er mistanke om ekstravasering av kontrastmateriale, vil den kroppsdelen bli massert, behandlet med kald kompress og hevet. Kroppsdelen og den distale armen og fingrene vil bli overvåket for smerte, nummenhet og styrke. Hvis det er bekymring for kompartmentsyndrom, vil forsøkspersonen bli overført til akuttmottaket for å bli overvåket for forhøyet kompartmentalt trykk og vil bli vurdert ved akutte plastikkirurgiske konsultasjoner.

   STATISTISKE METODER

   STATISTISKE METODER

   Generelle betraktninger Alle kvantitative endepunkter vil bli oppsummert ved hjelp av beskrivende statistikk (n, gjennomsnitt, standardavvik, median, 25. kvartil, 75. kvartil, minimums- og maksimumsverdier). Alle kvalitative endepunkter vil bli oppsummert med antall forsøkspersoner som oppfyller endepunktet og prosentandelen av individer av den aktuelle populasjonen. Nevneren vil vises ved behov.

   Statistisk slutning vil bli utført etter behov. Kun tosidige tester med α=0,05 vil bli brukt.

   Analysepopulasjoner

   Følgende analysepopulasjoner er planlagt:

   • Sikkerhetspopulasjon: Alle forsøkspersoner som får en administrering av NX9-kontrast.

   Emnets disposisjon og demografiske data Antallet forsøkspersoner som er screenet og behandlet vil bli oppsummert. Nevneren for beregning av prosenter vil være fra antall behandlede emner.

   Følgende kategorier vil også bli oppsummert for emnedisponering:

   • Fullførte studiet
   • Avbrutt fra studien tidlig og årsaken til seponering Emnedemografi vil bli oppsummert for alle forsøkspersoner i sikkerhetspopulasjonen. Hensiktsmessige grunnlinjekarakteristikker vil bli inkludert i tillegg til demografiske karakteristika. Ingen statistisk testing vil bli utført. Ytterligere detaljer vil bli gitt i Statistical Analysis Plan (SAP).

   Sikkerhetsendepunkter Sikkerhet vil bli evaluert ved vurdering av kliniske laboratorietester, PE, EKG og målinger av vitale tegn på ulike tidspunkt i løpet av studien, og ved dokumentasjon av AE. Alle sikkerhetsdata samlet inn ved eller etter administrering av NX9 kontrast vil bli oppsummert.

   Alle data som samles inn i løpet av studien vil bli inkludert i datalistene.

   Bivirkninger Bivirkninger vil bli oppsummert av Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) systemorganklasse og foretrukket begrep. Alle emner i sikkerhetsanalysesettet vil bli inkludert i sammendragene. Arrangementer vil bli oppsummert på grunnlag av datoen for debut for arrangementet. En behandlingsutløst bivirkning (TEAE) vil bli definert som enhver bivirkning som begynner på eller etter datoen for administrering av NX9-kontrast.

   Et samlet sammendrag av TEAEs vil bli gitt. Sammendrag (antall og prosentandel av forsøkspersoner) av TEAE (etter systemorganklasse og foretrukket termin) vil bli gitt:

   • TEAEs
   • Behandlingsrelaterte TEAEer
   • TEAE som fører til seponering av medisiner
   • Alvorlige TEAE
   • Behandlingsrelaterte alvorlige TEAEs

   Ingen statistisk testing vil bli utført. Alle AEer samlet inn under studien vil bli presentert i datalistene. I tillegg vil en liste bli gitt for eventuelle AE som fører til dødsfall.

   Kliniske laboratoriedata Sammendrag av kliniske laboratorieresultater og endring fra baseline vil bli utført ved hjelp av beskrivende statistikk ved besøk. Alle forsøkspersoner i sikkerhetspopulasjonen vil bli inkludert i disse sammendragene. Ingen statistisk testing vil bli utført.

   Andre sikkerhetsvurderinger Individuelle data for funn av fysiske undersøkelser, tidligere og samtidige medisiner og medisinsk historie vil bli gitt. Tolv-avlednings-EKG-er og målinger av vitale tegn vil bli listet opp etter emne og oppsummert etter forekomst av hendelser/avvik eller beskrivende statistikk etter behov. Ingen statistisk testing vil bli utført.

   KRITERIER FOR AVSLUTNING AV STUDIEN Undersøkeren har rett til å avslutte studien av hensyn til fagets sikkerhet og velferd i samråd med Nextrast, Inc. Nextrast, Inc. forbeholder seg retten til å avslutte eller endre studien når som helst av administrative årsaker eller hvis fortsettelse av protokollen ville utgjøre en potensiell sikkerhetsrisiko for forsøkspersonene.

   FORBUD OG RESTRIKSJONER

   Fagene må være villige til å overholde følgende forbud og restriksjoner under hele studiet:

   • Ingen inntak av alkohol eller mat som inneholder alkohol,
   • Ingen administrasjon av reseptbelagte legemidler,

   FORBINDELSESKRITERIER Forsøkspersonene vil bli informert om at de har rett til å trekke seg fra studien når som helst av hvilken som helst grunn uten at det påvirker deres medisinske behandling. Undersøkeren har også rett til å trekke forsøkspersoner fra studien hvis det er i forsøkspersonens beste, eller hvis forsøkspersonen opplever en uønsket hendelse som tilsier for tidlig tilbaketrekking.

   Forsøkspersoner kan trekkes fra studien hvis de:

   • Har gått inn i studien i strid med protokollen
   • Bruk eller krever bruk av forbudte samtidig(e) medisin(er)
   • Er ikke i samsvar med studieprosedyrene
   • Opplev en AE som garanterer for tidlig tilbaketrekking

   Alle behandlede forsøkspersoner skal følges i henhold til prosedyreoversikten ovenfor. Alle forsøkspersoner, selv de som har avbrutt for tidlig, bør få utført alle evalueringer for studiesluttbesøket, hvis mulig. Alle prosedyrer og fagenes endelige disposisjon bør dokumenteres i saksrapportskjema (CRF). For alle forsøkspersoner som trekker seg for tidlig, vil etterforskeren angi en av følgende årsaker til tilbaketrekking på skjemaet for klinisk forskning:

   • Død
   • Tapte for oppfølging
   • Uønsket hendelse
   • Ikke-overholdelse av studiemedikament
   • Legebeslutning
   • Svangerskap
   • Protokollbrudd
   • Studieavslutning av sponsor
   • Tilbaketrekking av samtykke

   Enhver forsøksperson som avbryter studien på grunn av en AE vil bli overvåket nøye inntil AE er oppløst eller stabilisert eller inntil 30 dager etter siste dose, avhengig av hva som inntreffer først. Etterforskeren bør dokumentere årsaken til seponering i kildedokumentasjonen og CRF.

   I tilfelle en forsøksperson trekker tilbake samtykket til studiedeltakelse, bør tidlig tilbaketrekking dokumenteres av etterforskeren (eller den som er utpekt) på de aktuelle CRF-sidene og kildedokumentene når de er bekreftet.

   Tidlig uttaksbesøk:

   Som skissert ovenfor, i tilfelle at et emne avbryter studiedeltakelsen på et hvilket som helst tidspunkt før den endelige studieslutttelefonsamtalen, hvis mulig, bør forsøkspersonen fullføre alle oppfølgingsvurderinger, som beskrevet for dag 2. Årsaken til seponering skal være fullstendig dokumentert i fagets kildedokumentasjon og i klinisk forskningsskjema.

   BLINDING Denne studien er en dobbeltblind studie, noe som betyr at forsøkspersonene og etterforskerne ikke vil vite om forsøkspersonene blir doseret med aktivt eller placebo studieprodukt. Denne dobbeltblinde tilnærmingen bidrar til å sikre objektivitet i vurderinger. Den kliniske farmasøyten eller den utpekte vil fungere som randomiseringsholder og vil dispensere både aktivt legemiddel og placebo på administreringsdagen i henhold til randomiseringsplanen.

   Randomiseringsdata holdes strengt konfidensielt og er kun tilgjengelig for autorisert personell og nødkoder vil være tilgjengelige for apoteket som avslører behandlingsgruppeoppdraget for et spesifikt studieemne som kan åpnes i løpet av studiet kun dersom forsøkspersonens velvære krever kunnskap om fagets behandlingsoppdrag. Hvis etterforskeren bestemmer at avblinding er berettiget, bør etterforskeren gjøre sitt ytterste for å kontakte Nextrast (medisinsk overvåker eller representant) før avblinding av en studiepersons behandlingsoppdrag. Når en studiepersons behandlingsoppdrag er deaktivert, bør Nextrast, Inc. varsles umiddelbart.

   Undersøkelsens legemiddelblind skal ikke brytes av PI med mindre informasjon om undersøkelsesstoffet er nødvendig for medisinsk behandling av forsøkspersonen. All studievurdering og årsakssammenheng bør utføres hvis mulig før avblinding. I tilfelle en medisinsk nødsituasjon, hvis mulig, bør MM eller utpekt person kontaktes før undersøkelsesmedisinens blinde brytes for å diskutere behovet for avblinding. Sponsor skal varsles så snart som mulig dersom etterforskningen narkotikablind er ødelagt.

   Den undersøkelsesmedisinske blinden skal ikke brytes av PI med mindre informasjon om undersøkelsesmedisinen er nødvendig for medisinsk behandling av forsøkspersonen. All studievurdering og årsakssammenheng bør utføres hvis mulig før avblinding. I tilfelle en medisinsk nødsituasjon, hvis mulig, bør medisinsk monitor eller utpekt person kontaktes før undersøkelsesmedisinens blinde brytes for å diskutere behovet for avblinding. Sponsor skal varsles så snart som mulig dersom etterforskningen narkotikablind er ødelagt. Forsøksblindet kan bare brytes hvis hovedetterforskeren anser det som nødvendig av hensyn til pasientens sikkerhet og helst etter å ha konsultert med Medical Monitor ved Nextrast, Inc. Blinden kan bli ødelagt for et individ som oppfyller kriteriene for å stoppe doseøkning under